SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Apesar dos avanços nas técnicas e tecnologia de radioterapia tenham melhorado a eficácia e segurança da quimiorradioterapia ao longo do tempo para o câncer de colo uterino localmente avançado, 30-50% das pacientes tratadas apresentam recorrência ou progressão dentro de 5 anos. O prognóstico do câncer cervical metastático é ruim, portanto, é fundamental melhorar os resultados da doença localmente avançada além dos que já alcançados através da quimiorradioterapia padrão. Recentemente a adição de QT+RT foi avaliada no estudo OUTBACK que comparou a adição de QT adjuvante versus placebo neste cenário, foi negativo para sobrevida global e sobrevida livre de progressão. A imunoterapia no cenário metastático tem benefício em primeira e segunda linha para as pacientes com PD-L1 positivo, portanto o Durvalumabe, imunoterapia anti-PDL1, em combinação a QT+RT foi testado no cenário do câncer cervical localmente avançado.

O estudo foi realizado em 105 hospitais dentre 15 países. As pacientes apresentavam histologia escamosa, adenocarcinoma ou adenoescamosa, a partir de estágio IB2-IIB linfonodo positivo ou IIIA – IVA, qualquer status linfonodal, FIGO 2009. A quimiorradioterapia consistiu em radioterapia externa – 45 Gy (EBRT) administrada em 5 frações por semana, concomitante a Cisplatina ou carboplatina durante 5 semanas, sexta dose opcional a critério do investigador, seguidas de braquiterapia, 27,5 – 30Gy. A maioria dos pacientes recebeu radioterapia de intensidade modulada – IMRT (87%) ou radioterapia conformada 3D (12%). O durvalumabe foi realizado no braço intervenção 1500 mg, a cada 4 semanas, concomitantemente e após a QT/RT padrão, por 24 ciclos. A avaliação da expressão basal de PD-L1 foi realizada na triagem do estudo, utilizando o ensaio Ventana PD-L1 (SP263).

A sobrevida livre de progressão foi o objetivo primário do estudo. A sobrevida global foi o principal objetivo secundário, associado a SLP na população PD-L1 positiva, taxa de resposta objetiva, taxa de resposta completa, duração da resposta e qualidade de vida.

Foram incluídos 770 pacientes, dos quais 385 pacientes receberam tratamento com durvalumabe e 385 pacientes receberam placebo. A duração mediana do acompanhamento foi de aproximadamente 18 meses para ambos os grupos. Ocorrreram 240 eventos de sobrevida livre de progressão nos grupos de tratamento (112 no durvalumabe e 128 no grupo placebo. A sobrevida livre de progressão não foi significativamente diferente entre os dois subgrupos na população com intenção de tratar, HR 0,84 (IC 95% 0,65-1,08). A sobrevida global entre durvalumabe versus placebo obteve HR 0,75 (IC 95% 0,55-1,10), no entanto não pode ser inferida, pois não cumpriu os critérios para o procedimento de testes múltiplos.

Em relação a expressão de PD-L1, 96% no grupo Durvalumabe foi positivo – PD-L1 > 1% e 97% no grupo placebo, a sobrevida mediana livre de progressão não foi alcançada em nenhuma análise de subgrupo da expressão de PD-L1. Cerca de 80% da população de ambos os grupos possuíam PD-L1 acima de 5% e cerca de 50% em ambos os grupos possuíam PD-L1 acima de 20%, uma análise post-hoc sugere benefício de SLP na população com PD-L1 acima de 20%. Efeitos adversos mais graves relacionados ao tratamento foram relatados em 66 pacientes (17%) do grupo durvalumabe e 57 pacientes (15%) do grupo placebo. Os mais frequentes foram anemia, coloproctopatia actínica, neutropenia febril e fístula do trato genital feminino no grupo durvalumabe e anemia e hipocalemia no grupo placebo.

Por fim, este estudo de fase 3, randomizado, multicêntrico demonstrou que a terapia de durvalumabe associado a quimiorradioterapia no câncer cervical localmente avançado não melhorou a sobrevida livre de progressão numa população não selecionada de biomarcadores em todos os participantes.

 

Comentário do avaliador científico:

O CALLA foi o primeiro grande estudo randomizado de fase 3, global, para avaliar a adição de imunoterapia a QT/RT no cenário do câncer cervical localmente avançado. Apesar de estudo negativo, foi um estudo de importância por existir dúvidas do benefício de imunoterapia neste cenário, visto aprovações recentes no cenário da doença metastática PD-L1 positivo.

A época que o trabalho foi randomizado, não havia evidências que o PD-L1 fosse um biomarcador importante para o câncer cervical avançado. Diante de uma doença multifacetária, pacientes com expressão mais elevada de PD-L1, PD-L1 de 20% ou mais, podem se beneficiar da adição de durvalumabe à quimiorradioterapia

Em muitas partes do mundo, a prevalência de câncer de colo uterino localmente avançado reflete em baixas taxas de rastreio e vacinação contra o HPV. Muitas áreas com elevada prevalência também carecem de recursos para o tratamento adequado. Por isso é importante discutirmos um protocolo de tratamento adequado e rigoroso, como deste trabalho global, que representou a distribuição geográfica real das pacientes com câncer cervical, trazendo referências do que pode servir de modelo mundialmente.

 

Citação: Monk, Bradley et al. Durvalumab versus placebo with chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer (CALLA): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology, Published online December 2023. doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00479-5

 

Avaliador científico:

Rodrigo Arruda

Oncologista Clínico do IMIP e do Hospital de Câncer de Pernambuco

Mestre em Cuidados Paliativos pelo IMIP

Coordenador da Oncologia Clínica – Hospital de Câncer de Pernambuco.