SBOC REVIEW
Ensaio de fase III randomizado comparando S1, S1 com oxaliplatina e quimioradioterapia com S1 e oxaliplatina adjuvante em câncer de estomago linfonodo positivo após ressecção D2: estudo ARTIST-2
Resumo do artigo:
Estudo de fase III realizado em centros terciários da Coréia do Sul com pacientes com câncer de estomago EC II e III com comprometimento linfonodal no cenário adjuvante. Eram operados com intuito curativo com gastrectomia total ou parcial, e ressecção à D2. Os pacientes eram alocados 1:1:1 para monoterapia com S-1; S1 combinado à oxaliplatina (SOX) por seis meses; ou SOX associado a radioterapia (SOX-RT). Em monoterapia, o S-1 foi administrado na dose de 40-60 mg duas vezes ao dia (a depender da superfície corpórea) por 28 dias seguido de 14 dias de pausa, por 8 ciclos. No regime SOX, oxaliplatina 130 mg/m2 no D1 associado a S1 40 mg duas vezes ao dia até D14 a cada 21 dias por 8 ciclos. No grupo SOX-RT, os pacientes recebiam dois ciclos de SOX, radioterapia 45Gy em 5 semanas concomitante a S1 40-60 mg seguido de 4 ciclos de SOX. O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença (SLD) e os desfechos secundários eram qualidade de vida (QOL), sobrevida global (SG), padrão de recorrência e biomarcadores. Foi calculada a inclusão de 855 pacientes para detectar uma razão de risco de 0,67 em SLD de superioridade com SOX ou SOX-RT com poder 90% e um nível de significância de 5% (bicaudado). Após um período de 5 anos de recrutamento, o estudo foi encerrado por recomendação do comitê monitor independente (IDMC) após 71% dos eventos chave.
Ao todo, foram randomizados 546 pacientes de forma balanceada entre os 03 braços e a análise de SLD foi feita por intenção de tratar (ITT). Com um tempo de seguimento mediano de 47 meses, houve 72 (40%), 53 (29%) e 53 (29%) eventos nos grupos S1, SOX e SOX-RT, respectivamente. A razão de risco (RR) para SLD do SOX para o S1 foi de 0,69 (IC 95% 0,409-0,987; p=0,042). A RR de SOX-RT comparado versus S1 foi de 0,724 (IC 95% 0,507-1,032 p=0,879). A RR de SOX versus SOX-RT foi de 0,971 (IC 95% 0,663-1,421; p=0,879). Em 03 anos, o número de pacientes vivos e sem recorrência foi de 64,8% no grupo que recebeu S1 monoterapia; 74,3% no grupo SOX e 72,8% com SOX-RT. Foi realizada a análise de S1 monoterapia versus tratamento contendo platina com SLD em 3 anos de 64,8% e 73,5%, respectivamente. As análises de SLD da combinação versus monoterapia foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados (histologia, estadiamento, número de linfonodos positivos e tipo de cirurgia), com benefício da adição de platina. Em contraste, a comparação de SOX-RT versus tratamento baseado em quimioterapia exclusiva não demonstrou benefício da adição de radioterapia, com uma SLD em 3 anos de 72,8% e 69,6% respectivamente. Não houve um subgrupo que tenha apresentado vantagem com a adição de radioterapia.
Toxicidade foi reportada em 69% dos pacientes tratados com S1, 71% com SOX e 60% com SOX-RT, sendo a maior parte dos efeitos colaterais classificados como G1-2 pelo CTCAE v4. Os efeitos colaterais mais comuns foram fadiga (40%) e síndrome mão-pé (38%) no grupo S1 e neuropatia ocorreu em 67% no grupo SOX e 50% no grupo SOX-RT. Houve 4 mortes nos primeiros 30 dias após o tratamento, duas por rápida progressão de doença (braços S1 e SOX-RT), um acidente de trânsito (braço S1) e um evento cardíaco (braço S1). A análise de qualidade de vida não demonstrou nenhuma diferença entre os braços de tratamento.
Park S. H. et al. A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial. Ann Oncol. 2021;32(3):368-374. doi:10.1016/j.annonc.2020.11.017.
Ensaio de fase III randomizado comparando S1, S1 com oxaliplatina e quimioradioterapia com S1 e oxaliplatina adjuvante em câncer de estomago linfonodo positivo após ressecção D2: estudo ARTIST-2.
Comentário do avaliador científico:
O esquema S-1, uma preparação de com tegafur (um pró-fármaco de fluorouracil), gimeracil (inibidor reversível da desidrogenase hidropirimidina), e oteracil (inibidor da fosforilação de fluorouracil intestinal). A combinação havia sido avaliada no cenário adjuvante para câncer de estomago no ensaio ACTS-GC, com benefício de SG com o uso do S-1 por 1 ano versus observação exclusiva. O presente estudo, ARTIST-2, teve por objetivo avaliar se a adição da oxaliplatina ao S1 traria benefício em SLD e se haveria benefício com a adição da radioterapia. A inclusão de radioterapia ao protocolo, baseia-se nos dados do ARTIST que demonstrava um possível benefício da adição de radioterapia nos pacientes com comprometimento linfonodal. O ensaio demonstra superioridade da adição de oxaliplatina ao S1 em todos os subgrupos, porém falha ao demonstrar benefício da adição de radioterapia. As principais fraquezas do ensaio são baixo recrutamento, pequeno número de eventos e a validade externa limitada. Um maior tempo de seguimento se faz necessário para determinação da SLP e SG. O tratamento SOX passa a ser uma opção superior ao S-1 em monoterapia, quando disponível, e falha em demonstrar benefício com radioterapia.
Avaliador científico:
Dr. André Henares Campos Silva
Oncologista clínico pela Universidade de São Paulo
Oncologista no Instituto de Tratamento do Câncer de Campo Grande/MS
