SBOC REVIEW

Selecionar adequadamente pacientes é o caminho: o uso de terapia neoadjuvante com quimioterapia exclusiva em pacientes selecionados não é inferior a terapia convencional com quimio e radioterapia combinados em pacientes com câncer de reto localmente avançado.

O PROSPECT é um estudo multicêntrico, aberto, randomizado e de não-inferioridade que buscou analisar o uso de quimioterapia exclusiva (com esquema FOLFOX) versus esquema terapêutico convencional com quimiorradioterapia (QRT) neoadjuvante para pacientes com diagnóstico de câncer retal localmente avançado. O estudo incluiu pacientes com tumores localmente avançados (cT2N+; cT3N-; cT3N+) previamente candidatos a abordagem cirúrgica preservadora de esfíncter. Tais pacientes foram randomizados para receber QRT convencional com radioterapia na dose de 5040 cGy por 5,5 semanas associado a capecitabina ou 5-fluoruracil ou quimioterapia neoadjuvante com FOLFOX por seis ciclos seguidos de reestadiamento no braço intervenção. Pacientes no braço intervenção eram submetidos a reestadiamento com imagem após quimioterapia neoadjuvante e, caso a regressão tumoral fosse > 20%, excisão total do mesorreto era realizada sem complementação com radioterapia. No entanto, caso a regressão tumoral apresentada fosse < 20% pacientes recebiam QRT com 5-Fluoruracil antes da abordagem cirúrgica.

O estudo envolveu um total de 1128 pacientes e tinha como desfecho primário sobrevida livre de doença (SLD) e tinha como margem de não-inferioridade um HR de 1,29 para SLD. Ou seja, o estudo buscou provar que quimioterapia neoadjuvante com FOLFOX (com uso seletivo de QRT, caso ausência de resposta satisfatória) poderia ser não-inferior ao esquema convencional de terapia com QRT no quesito sobrevida livre de doença. Além disso, o estudo apresentou como desfechos secundários sobrevida global, sobrevida livre de recorrência, taxa de ressecção R0, resposta patológica completa e toxicidade.

O PROSPECT foi positivo para o seu desfecho primário, mostrando que pacientes com câncer de reto de risco intermediário podem receber tratamento com intuito curativo sem quimiorradioterapia pélvica. Quimioterapia com FOLFOX neoadjuvante foi não-inferior a QRT convencional com para SLD com HR: 0,92 (IC 90,2%: 0,74 – 1,14, p = 0,005) com SLD em 5 anos de 80,8% para o braço do FOLFOX e 78,6% para o braço da QRT convencional. A sobrevida global em 5 anos foi semelhante nos dois grupos com 89,5% para o braço do FOLFOX e 90,2% para o braço da QRT e com taxas semelhantes de recorrência local em 5 anos de 1,8% e 1,6% respectivamente. Apenas 9% dos pacientes do braço do FOLFOX receberam QRT neoadjuvante – por resposta clínica < 20% ou por intolerância a pelo menos 5 ciclos de FOLFOX. Além disso, a taxa de resposta patológica completa foi semelhante entre os dois grupos 21,9% no grupo do FOLFOX e 24,3% no grupo QRT.

A toxicidade se mostrou ser maior no braço do FOLFOX, na parte neoadjuvante, principalmente neuropatia. No entanto, é importante ressaltar que a duração do tratamento com FOLFOX era duas vezes maior que no braço da QRT. Além disso, é importante notar que a toxicidade pós-operatória foi maior nos pacientes do braço QRT receberam FOLFOX adjuvante, mostrando uma inversão da incidência de toxicidade bem como toxicidades relacionadas à radioterapia nos pacientes que realizaram QRT.

É interessante salientar que o estudo PROSPECT não incluiu pacientes de mais alto risco (como tumores T4) e, portanto, esse dado não deve ser extrapolado para esta população.

O PROSPECT demonstrou que é possível selecionar pacientes para serem poupados de QRT e serem tratados apenas com quimioterapia neoadjuvante sem prejuízo em sobrevida livre de doença e com sobrevida global semelhante.

Terapia Neoadjuvante Total (TNT) demonstra ganho de sobrevida global no tratamento do câncer de reto localmente avançado.

O estudo PRODIGE-23 foi um estudo originalmente publicado em 2021 e foi um dos estudos mais emblemáticos para a definição de terapia neoadjuvante total (TNT) como uma estratégia de tratamento amplamente aceita no tratamento do câncer de reto localmente avançado. O PRODIGE-23 é um estudo randomizado, multicêntrico francês, aberto que randomizou cerca de 460 pacientes entre a realização de terapia padrão com quimiorradioterapia (QRT) (com capecitabina) seguida de cirurgia (excisão total do mesorreto) e com posterior realização de terapia adjuvante com FOLFOX ou capecitabina ou terapia experimental TNT onde eram realizados 6 ciclos de quimioterapia neoadjuvante com FOLFORINOX seguido de QRT, cirurgia e adjuvância com FOLFOX ou capecitabina. Este estudo incluiu pacientes de alto risco com tumores T3 ou T4, qualquer N e M0 e tinha como desfecho primário a sobrevida livre de doença e como desfechos secundários resposta patológica completa, toxicidade, sobrevida livre de metástases e sobrevida global.

Na publicação inicial em 2021, o PRODIGE-23 foi positivo para o seu desfecho primário com ganho de sobrevida livre de doença em 3 anos para o braço do TNT quando comparado à terapia convencional 76% versus 69% (p = 0,034), bem como ganho em sobrevida libre de metátase e aumento de resposta patológica completa. No entanto, na publicação de 2021, o estudo falhou em demonstrar ganho de sobrevida global para o braço experimental. Ainda assim, a terapia com TNT é amplamente utilizada no cenário de pacientes com câncer de reto localmente avançado e o esquema PRODIGE-23 é usado em pacientes com doenças de mais alto risco (por exemplo, T4N+) por ter incluído pacientes com tal perfil.

Na ASCO 2023, foi apresentada a atualização de 7 anos de seguimento dos pacientes do PRODIGE-23, demonstrando a manutenção do benefício em sobrevida livre de doença para o braço experimental quando comparado ao braço controle (67,6% versus 62,5% – p = 0,048), bem como sobrevida livre de metastases (73,6% versus 65,4% – p = 0,011). No entanto, o estudo também demonstrou que houve ganho para o braço experimental no desfecho de sobrevida global em 7 anos quando comparado ao braço controle (81,9% x 76,1% – p = 0,033) e, desta maneira, fortalecendo a estratégia de TNT já amplamente utilizada.

Terapia promissora para tumores biliares HER-2 positivos.

As neoplasias de vias biliares são classicamente tumores agressivos e de prognóstico ruim com a grande maioria dos pacientes sendo diagnosticados em estadios avançados de doença e com poucas linhas de tratamento demonstrando eficácia animadora. A primeira linha de tratamento atualmente mais utilizada é a combinação de gencitabina, cisplatina e durvalumabe, porém linhas de tratamento subsequentes apresentam benefício modesto com ganhos de sobrevida global em torno de 6 a 8 meses e taxas de resposta abaixo de 10%.

No entanto, assim como em outros tumores, o câncer de vias biliares vem sendo compreendido como sendo composto de uma multitude de doenças e estas com diferentes níveis de expressão de potenciais alvos moleculares. Neste contexto, o HER2 surge como alvo terapêutico relevante nos tumores de vias biliares com a sua hiperexpressão ou amplificação sendo observada em até 20% deste grupo de neoplasias.

O presente estudo via avaliar a eficácia do tratamento da combinação de tucatinibe (um TKI seletivo para inibição de HER2) com trastuzumabe no tratamento de tumores de vias biliares previamente tratados. O estudo apresentado é parte de um estudo tipo basket, aberto e fase II envolvendo pacientes com tumores metastáticos ou irressecáveis apresentando hiperexpressão/amplificação de HER2 (por imuno-histoquímica ou NGS), tratados com pelo menos uma linha de terapia sistêmica e não tendo recebido tratamento anti-HER2 previamente.

O estudo envolveu 30 pacientes com neoplasias de bias biliares sendo cerca de 50% com tumores de vesícula biliar, 27% colangiocarcinomas extra-hepáticos e 23% colangiocarcinomas intra-hepáticos.

Os resultados do estudo foram bastante animadores com uma taxa de resposta global de 47% com 43% de respostas parciais e 1% de resposta completa e taxa de controle de doença de 23%. Além disso, 70% dos pacientes apresentaram redução de tamanho tumoral com um tempo mediano de primeira resposta de cerca de 2 meses. A sobrevida global em 6 meses apresentada foi de 73% e a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 50%. É relevante comentar que todos os pacientes do estudo apresentaram algum tipo de toxicidade com 18% dos pacientes apresentando toxicidade ≥ G3 com maior incidência geral de pirexia, diarreia e reações infusionais, porém a taxa de descontinuação do tratamento foi baixa (3,3%) e não houve relato de morte relacionada ao tratamento.

Assim, este estudo consolida o HER2 como um alvo molecular acionável em tumores de vias biliares e com disponibilidade de terapias promissoras no tratamento desta doença que classicamente não dispunha de opções terapêuticas vastas.

NAPOLI 3 – esquema com irinotecano lipossomal demontra ganho em sobrevida global comparado a gencitabina e nab-paclitaxel em primeira linha para adenocarcinoma de pâncreas avançado.

O uso da combinação de irinotecano lipossomal com 5-fluoruracil já é aprovado nos Estados Unidos e Europa para o tratamento do adenocarcinoma de pâncreas metastático após progressão a tratamento de primeira linha com terapias baseadas em gencitabina. Assim, em uma tentativa de avaliar o benefício do irinotecano lipossomal, este estudo visa avaliar a combinação de irinotecano lipossomal, 5-fluoruracil, leucovorin e oxaliplatina (esquema NALIRIFOX) versus gencitabina com nab-paclitaxel no tratamento de primeira linha de adenocarcinoma de pâncreas avançado.

Trata-se estudo fase III, randomizado e aberto randomizou um total de 770 pacientes entre os dois braços de tratamento com um desfecho primário de sobrevida global e desfechos secundários de sobrevida livre de progressão, taxa de resposta e segurança. O NAPOLI3 mostrou que o tratamento de primeira linha com esquema NALIRIFOX trouxe ganho de sobrevida global mediana em comparação com esquema com gencitabina e nab-paclitaxel (11,1 versus 9,2 meses) e ganho de 17% em sobrevida global (HR: 0,83 – P: 0,04) com sobrevida global em 12 meses de 45,6% versus 39,5%. Também foi demonstrado ganho de sobrevida livre de progressão (7,4 versus 5,6 meses – HR: 0,69, p < 0,0001) e com sobrevida livre de progressão em 12 meses de 27,4% versus 13,9%. Além disso, NALIRIFOX apresentou maiores taxas de resposta (41,8% versus 36,2%) com maioria dos eventos sendo respostas parciais. É importante notar que terapias subsequentes foram fornecidas em ambos os braços, com a cerca de 50% dos pacientes recebendo algum tipo de terapia sistêmica adicional sendo 41,4% dos pacientes no braço do NALIRIFOX recebendo terapia com gencitabina e 35,4% do grupo controle recebendo terapia baseada em 5-fluoruracil. Apesar de demonstrar algum benefício, o esquema com três drogas se mostrou mais tóxico com maior incidência de toxicidades não-hematológicas como diarreia, náusea e hipocalemia e maiores toxicidades hematológicas no esquema com gencitabina.

O estudo NAPOLI-3, então torna o esquema de tratamento NALIRIFOX uma opção de tratamento em primeira linha para pacientes com adenocarcinoma de pâncreas metastático ao demonstrar ganho de sobrevida com tal esquema. No entanto, apesar de ganho em sobrevida global significante, o estudo NAPOLI 3, busca validar o uso de um esquema que incorpora o irinotecano lipossomal e, portanto, para uma avaliação comparativa mais palpável poderia ser comparado com outro esquema usado em primeira linha: o FOLFIRINOX que já tem benefício comprovado neste cenário para pacientes com boas condições clínicas e performance status. Além disso, vale ressaltar que o irinotecano lipossomal ainda não está disponível no Brasil, dificultando a implementação desta opção terapêutica na prática clínica.

Neoadjuvância em câncer pâncreas ressecável: cirurgia segue como a opção de escolha.

NORPACT-1: Short-course neoadjuvant FOLFIRINOX versus upfront surgery for resectable pancreatic head cancer: A multicenter randomized phase-II trial

O estudo NORPACT-1 buscou avaliar um tema amplamente discutido em tumores gastrointestinais: a terapia neoadjuvante no tratamento do câncer de pâncreas. Sabe-se que terapia sistêmica com FOLFIRINOX aumenta sobrevida em pacientes com diagnóstico de câncer de pâncreas metastático e apresenta avaliações animadoras também no downstaging de tumores localmente avançados. No entanto, pouco se sabe sobre a aplicabilidade da terapia sistêmica neoadjuvante com FOLFIRINOX em tumores de pâncreas já ressecáveis.

Trata-se de um estudo randomizado, fase II envolvendo 140 pacientes com o diagnóstico de adenocarcinoma de cabeça de pâncreas ressecáveis divididos em dois grupos: 4 ciclos de FOLFIRINOX neoadjuvante seguido de cirurgia e 8 ciclos de FOLFIRINOX adjuvante ou cirurgia upfront seguido de 12 ciclos de FOLFIRINOX adjuvante. O estudo tinha como desfecho primário sobrevida global.

É interessante notar que 82% dos pacientes no braço de terapia neoadjuvante foram operados (e 89% no braço controle) com 18% dos pacientes não realizando cirurgia por conta de toxicidade ao tratamento ou surgimento de doença metastática (e 11% no braço controle). Outro aspecto que vale ser apontado é a toxicidade apresentada com 55,6% de toxicidade geral no braço de terapia neoadjuvante e cerca de 40% no momento da terapia adjuvante em ambos os braços. Além disso, curiosamente, os autores reportam que apenas 25% dos pacientes no braço experimental e 43% no braço controle receberam adjuvância com FOLFIRINOX, sendo os demais pacientes recebendo adjuvância com baseada em gencitabina – chamando atenção para esta modificação de protocolo de tratamento não especificada no desenho do estudo e sem maiores explicações da razão para tal modificação pelos autores.

Ao analisar o desfecho primário do estudo, o NORPACT-1 se mostrou negativo, e portanto, incapaz de demonstrar o benefício da aplicação de terapia neoadjuvante em pacientes com adenocarcinoma de cabeça de pâncreas ressecável. Na população por intenção de tratar a sobrevida global foi maior na população que realizou cirurgia seguida de adjuvância comparado à população submetida à terapia neoadjuvante 37,5 meses versus 25,1 meses (HR: 1,52, p = 0,096) respectivamente, bem como na população por protocolo, 34,4 meses versus 23 meses (HR: 1,46, p = 0,158) respectivamente. Os autores reportam que houve uma maior taxa de cirurgias R0 e ausência de acometimento linfonodal (N0) nos pacientes tratados com terapia neoadjuvante, no entanto, esse ganho em achados histopatológicos não se traduziu em ganho de sobrevida global.

Desta maneira, este estudo negativo não comprova eficácia de tratamento neoadjuvante em tumores de p6ancreas já ressecáveis e, portanto, a conduta mais bem aplicada e aceita até o momento segue sendo cirurgia inicial para este grupo de pacientes.

Neoadjuvância em câncer de cólon: estratégia que ainda exige cautela.

NeoCol Trial: Phase III randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial.

O NeoCol é um estudo que aborda um tema muito discutido recentemente na oncologia gastrointestinal: a neoadjuvância no tratamento do câncer colorretal localmente avançado. Trata-se de um estudo fase III, randomizado e multicêntrico que incluiu pacientes com diagnóstico de câncer de cólon T4 ou T3, N0-2 e M0 para tratamento neoadjuvante com 3 ciclos de CAPOX ou FOLFOX seguido de cirurgia ou terapia convencional com cirurgia. Os pacientes incluídos poderiam realizar terapia adjuvante de acordo presença de fatores de risco e em concordância com guidelines vigentes, porém não era obrigatória. Foram incluídos cerca de 120 pacientes em cada braço e o estudo tinha como desfecho primário sobrevida livre de doença.

Todos os pacientes do estudo acabaram por receber quimioterapia com esquema CAPOX (nenhum recebendo FOLFOX), o que reduz a heterogeneidade do estudo e 99% dos pacientes nos dois braços foi abordado cirurgicamente. Os pacientes do grupo experimental também receberam, no total, um menor número de ciclos de quimioterapia quando comparado ao braço padrão.

Após quimioterapia neoadjuvante, houve um total de 3% de tumores ypT0 e 10% de tumores ypT0-T2. Além disso, um maior número de pacientes no braço experimental teve doença ypN0 – o que pode ser indicativo de downstaging tumoral também. Com relação ao número de pacientes que receberam quimioterapia adjuvante, um número significativamente menor de pacientes no braço da neoadjuvância tiveram critérios para receber adjuvância quando comparados aos pacientes no braço de tratamento padrão: 59% versus 73% (p = 0,03).

Para o desfecho primário de sobrevida livre de doença, não houve diferença entre os dois braços (p = 0,94) bem como para sobrevida global (p = 0,95). Desta maneira, o estudo NeoCol falhou em provar que a neoadjuvância com quimioterapia é melhor que cirurgia upfront em termos de sobrevida livre de doença e sobrevida global. Em relação a possíveis aspectos benéficos da terapia neoadjuvante, o estudo mostrou que pacientes incluídos no braço da neoadjuvância receberam menos ciclos de quimioterapia, com um menos complicações cirúrgicas e toxicidade ao tratamento bem como redução do tamanho do tumor primário e redução do estadiamento inicial. No entanto, este estudo não confirma benefício de adotar neoadjuvância para todos os pacientes com câncer colorretal localmente avançado e tal conduta não deve ser adotada de forma rotineira.

 

PROSPECT: A randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation, followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048).

Schrag D, et al. Journal of Clinical Oncology 41, no. 17_suppl (June 10, 2023) LBA2-LBA2.

Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: 7-year results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial.

Conroy T et al. Journal of Clinical Oncology 41, no. 17_suppl (June 10, 2023) LBA3504-LBA3504.

Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-positive metastatic biliary tract cancer (SGNTUC-019): A phase 2 basket study.

Nakamura Y, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4007)

Liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): 12- and 18-month survival rates from the phase 3 NAPOLI 3 trial.

O’Reilly E M, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 4006)

Labori K J, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA4005)

Jensen L H, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA3503)

Avaliador científico:

Dra. Maria Cecília Mathias Machado

Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/HC-FMUSP)

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Advanced Fellow em Oncologia Gastrointestinal no Grupo Oncoclínicas

Oncologia Gastrointestinal do Grupo Oncoclínicas e Preceptora de Oncologia Clínica no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/HC-FMUSP)