SBOC REVIEW
Especial ASCO 22 – Melanoma e Sarcoma
Sobrevida livre de metástases à distância com pembrolizumabe versus placebo em melanoma estágio IIB e IIC: KEYNOTE-716
Resumo do artigo:
Trata-se de atualização de resultados de estudo previamente apresentado há 1 ano, no qual pacientes com melanoma em estágio II de alto risco (T3b, T4a e T4b, N0) foram randomizados para receber pembrolizumabe ou placebo por 1 ano, com resultado positivo para sobrevida livre de recidiva. Na ASCO 2022, foi apresentada atualização de desfecho secundário de sobrevida livre de metástases à distância, onde a superioridade com pembrolizumabe foi demonstrada versus placebo (HR: 0,64; IC 95% 0,47 – 0,88, P=0,0029). Em 24 meses, 88,1% dos pacientes que receberam pembrolizumabe estavam livres de metástases, contra 82,2% com placebo. O benefício foi visto independente do estádio T (T3b, T4a e T4b), mas curiosamente o grupo mais impactado foi o de não-ulcerados. O sítio de metástase mais comum, e o único com redução significativa com pembrolizumabe, foi pulmão. A curva de sobrevida livre de recidiva foi atualizada, com 81,2% dos pacientes sem recidiva no braço pembrolizumabe, contra 72,8% no braço placebo (HR: 0,64). O percentual de pacientes com eventos adversos graus 3-5 foi de 17% com pembrolizumabe, ante 5% com placebo. Como conclusão, houve redução relativa estatisticamente significativa de metástases à distância, mas esse benefício em números absolutos foi de 6%, com redução principalmente de metástases pulmonares. Não foram apresentados dados do grupo de crossover ou de sobrevida global (apenas 4 mortes em cada braço), colocando em questão a necessidade de tratamento adjuvante nessa população pelo alto custo, potencial de toxicidade e magnitude de benefício absoluto limitada.
Long et al. Distant metastasis-free survival with pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in stage IIB or IIC melanoma: The phase 3 KEYNOTE-716 study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA9500).
Sobrevida livre de metástases à distância com pembrolizumabe versus placebo em melanoma estágio IIB e IIC: KEYNOTE-716.
Dados de sobrevida do estudo prado: um estudo de fase 2 avaliando cirurgia baseada em resposta patológica após ipilimumabe e nivolumabe neoadjuvantes em melanoma estágio III
Resumo do artigo:
O estudo avaliou pacientes em estágio III que tiveram um linfonodo acometido marcado antes do início de tratamento, sendo então tratados com duas doses de ipilimumabe 1 mg/kg e nivolumabe 3 mg/kg a cada 3 semanas. Apenas o linfonodo marcado foi posteriormente ressecado, e a realização do restante da cirurgia era definida baseada na resposta patológica observada nesse linfonodo. 99 pacientes foram recrutados, dos quais 9 não realizaram a ressecção do linfonodo-índex por progressão de doença ou toxicidade. Dos 90 que foram ao procedimento, 60 pacientes tiveram menos de 10% de células residuais (resposta patológica maior) e não realizaram qualquer procedimento adicional, com 93% deles sem recidiva em 2 anos (4 eventos, sendo 3 recidivas locais resgatadas com cirurgia, que ocorreram em pacientes com mais de 2 linfonodos captantes), e 98% sem recidiva metastática (apenas 1 evento de metástase à distância). 11 pacientes tiveram entre 10 e 49% de células residuais (resposta patológica parcial) e completaram a dissecção linfonodal, mas houve recidivas com maior frequência do que esperado nessa coorte (64% livre de recidivas em 2 anos), levando à mudança de protocolo de um estudo em subsequente em andamento, incluindo tratamento adjuvante nessa população. O grupo sem resposta patológica (pelo menos 50% de células residuais) desempenhou de maneira semelhante, com 71% dos pacientes sem recidiva. Esse grupo já recebia tratamento adjuvante dentro do protocolo, com possibilidade de mudança de regime sistêmico para terapia anti-BRAF se mutado, continuação de nivolumabe por 1 ano e inclusão de radioterapia. Possivelmente, a complementação adjuvante no cenário de resposta ruim ao tratamento neoadjuvante pareceu melhorar os desfechos nessa população em comparação com controle histórico. Como conclusão, a dissecção completa de linfonodos e tratamento adjuvante pode ser omitida em pacientes com resposta patológica maior, com discussão individual na presença de 2 ou mais linfonodos presentes pelo risco maior de recidiva regional. Estratégias para melhorar desfechos na população com resposta parcial ou ausência de resposta são necessárias.
Blank et al. Survival data of PRADO: A phase 2 study of personalized response-driven surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in resectable stage III melanoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9501).
Dados de sobrevida do estudo prado: um estudo de fase 2 avaliando cirurgia baseada em resposta patológica após ipilimumabe e nivolumabe neoadjuvantes em melanoma estágio III.
Nivolumabe + relatlimabe versus nivolumabe em pacientes com melanoma metastático sem tratamento prévio: sobrevida global e taxa de resposta em subgrupos
Resumo do artigo:
Esse estudo, que incluiu pacientes com doença metastática sem tratamento prévio, foi apresentando inicialmente no ano passado, com resultado positivo para sobrevida livre de progressão, e atualizado em Março/22 com dados encorajadores de sobrevida global e taxa de resposta, apesar de não atingir significância estatística para os desfechos secundários. Nessa atualização, o HR para sobrevida livre de progressão segue significativo (0,78; IC 95% 0,64 – 0,94), enquanto sobrevida global tem resultado clinicamente significativo, mas intervalo de confiança ultrapassando a marca do 1 (HR 0,8; IC 95% 0,64 – 1,01; P=0,0593). A taxa de resposta só poderia ser analisada formalmente se a sobrevida global estivesse positiva, de forma que a análise descritiva mostrou aumento da taxa de resposta de 32,6% para 43,1% com a adição de relatlimabe. Em análises exploratórias de subgrupos relevantes, a diferença de taxa de resposta foi maior entre os braços nos subgrupos de pacientes acima de 75 anos, com melanoma acral, PD-L1+/LAG3+ e com doença M1a e M1b, em análises univariadas. A taxa de eventos adversos G3-5 aumentou de 11% para 21%. Em conclusão, a opção de nivolumabe e relatlimabe em primeira linha acrescenta ganho de sobrevida livre de progressão com perfil de toxicidade mais brando que a combinação com ipilimumabe, podendo ser considerado em alguns grupos de pacientes que exijam tratamento mais intensivo, mas onde a toxicidade seja um fator relevante para uso de ipilimumabe e nivolumabe.
Tawbi et al. Nivolumab (NIVO) + relatlimab (RELA) versus NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: OS and ORR by key subgroups from RELATIVITY-047. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9505).
Nivolumabe + relatlimabe versus nivolumabe em pacientes com melanoma metastático sem tratamento prévio: sobrevida global e taxa de resposta em subgrupos.
Estudo fase 3 avaliando topotecano + ciclofosfamida e ifosfamida em altas doses em sarcoma de Ewing recorrente/refratário
Resumo do artigo:
Trata-se de um estudo multi-coorte para tratamento de pacientes de 2 a 50 anos com sarcoma de Ewing após progressão ou recorrência com regime de primeira linha. O estudo inicialmente continha quatro braços de tratamentos, mas permitia a descontinuação de coortes rapidamente caso se detectasse ausência de benefício, que foi o caso para dois regimes (gencitabina + docetaxel e irinotecano + temozolamida). Os braços de topotecano 0,75 mg/m2 + ciclofosfamida 250 mg/m2 D1-D5 (TC) e ifosfamida 3000 mg/m2 D1-D5 (IFOS) foram mantidos. O desfecho primário do estudo foi de sobrevida livre de eventos (SLE). O grupo de IFOS se mostrou mais eficaz, com SLE de 5,7 meses versus 3,5 meses com TC. A sobrevida global mediana foi de 15,4 meses com IFOS versus 10,5 meses com TC. Em análise bayesiana, a probabilidade de IFOS ser superior a TC foi calculada em 96% para SLE e 94% para sobrevida global. O resultado foi particularmente relevante para pacientes com idade menor do que 14 anos. O tratamento, porém, foi significativamente mais tóxico. Houve maior incidência de eventos adversos G3+, incluindo infecções, encefalopatia e distúrbios renal/urinários, com 26% de pacientes descontinuando IFOS por toxicidade. A qualidade de vida, porém, aumentou com IFOS, o que não ocorreu com TC. Como conclusão, o tratamento com IFOS foi superior a TC como segunda linha de tratamento, particularmente em crianças menores do que 14 anos.
McCabe et al. Phase III assessment of topotecan and cyclophosphamide and high-dose ifosfamide in rEECur: An international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA2).
Estudo fase 3 avaliando topotecano + ciclofosfamida e ifosfamida em altas doses em sarcoma de Ewing recorrente/refratário.
Avaliador científico:
Dr. Gustavo Schvartsman
Fellowship em oncologia clínica no MD Anderson Cancer Center
Oncologista Clínico no Hospital Israelita Albert Einstein
