SBOC REVIEW

1. Cascone T, et al. CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. ESMO Congress 2023, LBA1

2. Solomon BJ, et al. ALINA: efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO Congress 2023, LBA2

3. Loong HHF, et al. Randomized phase 3 study of first-line selpercatinib versus chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC. ESMO Congress 2023, LBA4

4. Girard N, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment in EGFR exon 20 insertion-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): primary results from PAPILLON, a randomized phase 3 global study. ESMO Congress 2023, LBA5

5. Cho BC, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial. ESMO Congress 2023, LBA14

 

CheckMate 77T: Estudo fase III que comparou Nivolumabe mais quimioterapia neoadjuvante seguido de cirurgia e Nivolumabe adjuvante versus Quimioterapia neoadjuvante mais Placebo no carcinoma de pulmão não pequenas células (CPNPC) ressecável estádio II-IIIB

Estudo fase III, multicêntrico, que incluiu 461 pacientes com Carcinoma de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) ressecável estádio clínico IIA (> 4 cm) a IIIB (N2) de acordo com AJCC 8ª edição, virgens de tratamento oncológico e sem mutações em EGFR ou alterações conhecidas em ALK. Foram randomizados 1:1 para receber tratamento neoadjuvante com Nivolumabe 360 mg (ou Placebo no braço controle) combinado com quimioterapia baseada em platina a cada 21 dias por 3 ciclos. Em até 6 semanas do término da neoadjuvância, foram submetidos à cirurgia e, posteriormente, receberam Nivolumabe 480 mg (ou placebo) adjuvante a cada 28 dias por um ano. O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de eventos (EFS). Os desfechos secundários incluíram sobrevida global, resposta patológica e segurança.

Com seguimento mediano de 25,4 meses, o endpoint primário do estudo foi atingido: a sobrevida livre de eventos mediana não foi alcançada no braço Nivolumabe mais quimioterapia versus 18,4 meses no braço Placebo mais quimioterapia (HR 0,58, IC 95% 0,42 – 0,81, p=0,00025), o que representa uma redução de 42% no risco de recorrência, progressão de doença ou morte com o esquema de tratamento contendo Nivolumabe perioperatório. A taxa de sobrevida livre de eventos em 12 meses foi de 73% versus 59%, e, em 18 meses, foi de 70% versus 50%, respectivamente. Na análise de subgrupos, o benefício foi mais pronunciado em pacientes com doença estádio III, naqueles com histologia escamosa e naqueles com expressão de PD-L1 maior ou igual a 1%.

A porcentagem de pacientes que completaram a neoadjuvância (85% versus 89%), que foram submetidos a cirurgia definitiva (78% versus 77%) e que completaram a adjuvância (62% versus 66%) em cada braço não foi significativamente discrepante. Os resultados cirúrgicos foram globalmente semelhantes e similares aos observados em outros estudos que avaliam o papel de imunoterapia neoadjuvante nesse cenário.
Os pacientes que receberam Nivolumabe perioperatório, em comparação com os que receberam Placebo mais quimioterapia, apresentaram taxas significativamente mais altas de resposta patológica completa (25,3% versus 4,7%), definida como nenhum tumor remanescente na peça cirúrgica, bem como maiores taxas de resposta patológica major (35,4% versus 12,1%), definida como 10% ou menos de células tumorais viáveis remanescentes. Análise exploratória mostrou correlação positiva entre resposta patológica completa e sobrevida livre de eventos mediana.

 

ALINA: Eficácia e segurança de Alectinibe adjuvante versus Quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) estádio inicial ALK+

Estudo fase III que incluiu 257 pacientes com Carcinoma de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC) ressecável estádio clínico IB (≥ 4 cm) a IIIA de acordo com AJCC 7ª edição, virgens de tratamento oncológico e com presença de rearranjo de ALK. Foram randomizados 1:1 para receber tratamento adjuvante com Alectinibe 600 mg, duas vezes ao dia, por dois anos, no braço experimental ou quimioterapia baseada em platina a cada 21 dias por quatro ciclos no braço controle. Importante notar que o braço experimental não recebeu tratamento com quimioterapia adjuvante como habitualmente é feito na prática clínica.

Teve como endpoint primário a sobrevida livre de doença (DFS) testada de forma hierárquica: primeiramente nos pacientes com estádios II-IIIA e, então, na população com intenção de tratar (ITT) estádios IB-IIIA. Outros desfechos foram sobrevida livre de doença em sistema nervoso central, sobrevida global e segurança.

Com seguimento mediano de aproximadamente 28 meses, o endpoint primário foi atingido tanto na população com estádios II-IIIA, quanto na população ITT: a sobrevida livre de doença mediana não foi alcançada no braço que recebeu Alectinibe versus 41,3 meses no braço de Quimioterapia adjuvante (HR 0,24, IC 95% 0,13 – 0,43, p<0,0001). As taxas de sobrevida livre de doença em dois anos com Alectinibe e Quimioterapia na população em estágio II-IIIA foram de 93,8% versus 63,0%, respectivamente, e na população ITT foram 93,6% versus 63,7%, respectivamente. Esse benefício foi consistente em todos os subgrupos, principalmente naqueles pacientes com estádios mais avançados (II e IIIA).

A taxa de sobrevida livre de doença em sistema nervoso central em dois anos também foi um dado notável: 95,5% no braço de Alectinibe versus 79,7% no braço de Quimioterapia (HR 0,22, IC 95% 0,08 – 0,58).

Em termos de segurança, os eventos adversos (EAs) de grau 3–4 foram relatados em 30% dos pacientes que receberam Alectinibe e 31% que receberam Quimioterapia. Não houve EAs de grau 5 em nenhum dos braços de tratamento. No geral, 13% dos pacientes que receberam Alectinibe tiveram EAs graves em comparação com 8% que receberam Quimioterapia, mas as taxas de EAs graves relacionados ao tratamento e EAs que levaram à suspensão do tratamento foram menores com o Alectinibe em comparação com a quimioterapia.

Os dados de sobrevida global ainda são imaturos e será necessário um maior tempo de seguimento para avaliar o impacto do Alectinibe no cenário adjuvante.

 

LIBRETTO-431: Estudo randomizado fase III que avaliou tratamento de primeira linha com Selpercatinibe versus Quimioterapia com Pembrolizumabe para carcinoma de pulmão não pequenas células (CPNPC) com fusão de RET

Estudo fase III que incluiu 261 pacientes com Carcinoma de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC), histologia não escamosa, avançados ou metastáticos, com fusão de RET, virgens de tratamento oncológico sistêmico e que não possuíssem metástases sintomáticas em sistema nervoso central. Foram randomizados 2:1 para receber tratamento de primeira linha com Selpercatinibe 160 mg, duas vezes ao dia, no braço experimental ou quimioterapia baseada em platina mais pemetrexede, com ou sem o acréscimo de Pembrolizumabe, no braço controle. Vale ressaltar que o crossover para Selpercatinibe foi permitido após confirmação de progressão de doença.

Os desfechos coprimários foram sobrevida livre de progressão (PFS) na população com intenção de tratar que recebeu Pembrolizumabe (ITT-Pembro) e na população geral (ITT). Os desfechos secundários foram sobrevida global, resposta (taxa e duração, inclusive em sistema nervoso central), segurança e qualidade de vida.

Os endpoints primários foram alcançados com seguimento mediano de 19 meses. Na população ITT-Pembro, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 24,6 meses no braço que recebeu Selpercatinibe versus 11,2 meses no braço tratado com quimioterapia mais Pembrolizumabe (HR 0,465, IC 95% 0,30–0,669, p<0,001). Esse benefício também foi consistente na população geral ITT com o uso de Selpercatinibe (HR 0,482, IC 95% 0,331–0,700, p<0,001), numericamente bastante próximo ao observado na ITT-Pembro.

Em relação às métricas de eficácia, quando comparado ao controle, Selpecatinibe demonstrou superioridade em todos os desfechos apresentados: taxa de resposta objetiva, duração de resposta e taxa de resposta intracraniana. Interessante pontuar que o uso do Selpercatinibe também apresentou redução de 72% do risco de progressão de doença para sistema nervoso central (HR 0,28, IC 95% 0,12–0,68).

Os eventos adversos (EAs) com o uso de Selpercatinibe foram consistentes aos relatados anteriormente em outros estudos e, em geral, são bem manejados com ajuste de dose.

O estudo LIBRETTO-431 se destaca por ser o primeiro estudo randomizado a demonstrar superioridade de uma terapia alvo em comparação à quimioterapia mais imunoterapia em uma população selecionada com fusões no gene RET.

 

PAPILLON: Primeiros resultados do estudo fase III que comparou tratamento de primeira linha com Amivantamabe mais quimioterapia versus Quimioterapia em câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com mutação de inserção no Éxon 20 do EGFR

Estudo fase III que incluiu 308 pacientes com Carcinoma de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC), avançados ou metastáticos, com mutação de inserção no Éxon 20 do EGFR, virgens de tratamento oncológico sistêmico. Foram randomizados 1:1 para receber tratamento de primeira linha com quimioterapia à base de platina a cada 21 dias, associado ou não a Amivantamabe 1400 mg (1750 mg se ≥ 80 kg) nos primeiros dois ciclos e, posteriormente, 1750 mg (2100 mg se ≥ 80 kg) a partir do terceiro ciclo, até progressão de doença ou toxicidade limitante. No braço controle, sem Amivantamabe, poderia ocorrer crossover para o tratamento com esse anticorpo biespecífico em monoterapia na segunda linha caso fosse confirmado progressão de doença.

Teve como desfecho primário sobrevida livre de progressão (PFS). Os desfechos secundários incluíram: resposta (taxa e duração), sobrevida global, sobrevida livre de progressão após próxima linha de tratamento subsequente (PFS2), tempo para linha de tratamento subsequente e segurança.

Com o seguimento mediano de 14,9 meses, o desfecho primário foi alcançado: a sobrevida livre de progressão mediana foi de 11,4 meses no braço que recebeu Amivantamabe mais quimioterapia versus 6,7 meses no braço que recebeu quimioterapia (HR 0,395, IC 95% 0,30–0,53, p<0,0001). A taxa de sobrevida livre de progressão em 12 meses foi de 48% versus 13%, e, em 18 meses, foi de 31% versus 3%, respectivamente.

A taxa de resposta objetiva foi de 73% no braço que recebeu Amivantamabe mais quimioterapia versus 47% no braço controle (OR 3,0, IC 95% 1,8–4,8, p<0,0001). A duração de resposta também foi maior no braço experimental.

Em relação a sobrevida livre de progressão após próxima linha de tratamento subsequente (PFS2), o uso de Amivantamabe mais quimioterapia em primeira linha reduziu em 50% o risco da segunda progressão de doença (HR 0,493, IC 95% 0,32–0,76, p<0,001). Houve uma tendência favorável de ganho de sobrevida global nessa análise interina para o braço com Amivantamabe mais quimioterapia.

Os eventos adversos (EAs) de grau ≥ 3 foram relatados em 75% dos pacientes que receberam Amivantamabe mais quimioterapia e em 54% que receberam quimioterapia. Os EAs graves ocorreram em 37% versus 31%, respectivamente. As taxas de descontinuação de todo tratamento devido a EAs foram semelhantes entre os braços, e a taxa de descontinuação do tratamento devido a EAs relacionados ao Amivantamabe foi de 7%.

 

MARIPOSA: Primeiros resultados do estudo fase III que comparou tratamento de primeira linha com Amivantamabe mais Lazertinibe versus Osimertinibe em câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com mutações de ativadoras do EGFR

Estudo fase III que incluiu 1074 pacientes com Carcinoma de Pulmão Não Pequenas Células (CPNPC), avançados ou metastáticos, com mutações ativadoras em EGFR (deleção no éxon 19 e mutação L858R no éxon 21), virgens de tratamento oncológico e que fossem submetidos a neuroimagens seriadas. Foram randomizados 2:2:1 para receber como tratamento de primeira linha da seguinte forma: no primeiro braço Amivantamabe 1050 mg (1400 mg se ≥ 80 kg) semanal por quatro semanas e, após, a cada 2 semanas mais Lazertinibe 240 mg ao dia; no segundo braço Osimertinibe 80 mg ao dia; e no terceiro braço Lazertinibe 240 mg ao dia.

Esse estudo teve como principal objetivo a comparação entre o primeiro braço, de Amivantamabe mais Lazertinibe (inibidor de tirosina quinase anti-EGFR de terceira geração), versus o segundo braço, de Osimertinibe. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (PFS). Os desfechos secundários foram: sobrevida global, resposta (taxa e duração), sobrevida livre de progressão após próxima linha de tratamento subsequente (PFS2), segurança, sobrevida livre de progressão sintomática e em sistema nervoso central.

Com o seguimento mediano de 22 meses, o desfecho primário foi alcançado: sobrevida livre de progressão mediana de 23,7 meses para o braço de Amivantamabe mais Lazertinibe versus 16,6 meses para o braço de Osimertinibe (HR 0,70, IC 95% 0,58–0,85, p<0,001). Tal combinação mostrou benefício nesse desfecho independente da presença ou ausência de metástases cerebrais. Apesar de formalmente não testado comparativamente, o braço de Lazertinibe em monoterapia, também demonstrou atividade, com sobrevida livre de progressão mediana de 18,5 meses (IC 95% 14,8–20,1).

As taxas de resposta objetiva não foram discrepantes entre o primeiro braço da combinação e o Osimertinibe (86% versus 85%, respectivamente). Entretanto, a duração de resposta foi aproximadamente 9 meses mais longa no braço de Amivantamabe mais Lazertinibe.

Na análise interina apresentada, houve uma tendência favorável de ganho em sobrevida global para Amivantamabe mais Lazertinibe em relação ao Osimertinibe (HR 0,80, IC 95% 0,61–1,05, p=0,11).

Os eventos adversos (EAs) de grau ≥ 3 foram relatados em 75% dos pacientes que receberam a combinação e em 43% que receberam Osimertinibe. Os EAs graves ocorreram em 49% versus 33%, respectivamente. A taxa de descontinuação do tratamento devido a EAs relacionados ao Amivantamabe mais Lazertinibe foi de 10%, em comparação com 3% no braço de Osimertinibe. Importante ressaltar que eventos tromboembólicos venosos ocorreram em 37% dos pacientes que receberam a combinação, o que levou a recomendação de realizar anticoagulação profilática nos primeiros 4 meses do início do tratamento.

A combinação de Amivantamabe mais Lazertinibe mostrou ganho significativo em sobrevida livre de progressão em comparação com o atual tratamento padrão de primeira linha nesse cenário, o Osimertinibe, porém às custas de maior toxicidade, que pode trazer prejuízo à qualidade de vida dos pacientes. Além disso, os custos do tratamento e a sua via de administração endovenosa serão questões a serem debatidas para realizar a melhor escolha futuramente.

 

Avaliador científico

Dr. Yuri Beckedorff Bittencourt

Oncologista Clínico do Hospital Santa Catarina – Paulista

Preceptor da Residência de Oncologia Clínica do Hospital Sírio Libanês