SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Estudo de fase II, braço único, aberto e multicêntrico, que incluiu pacientes com diagnóstico de leiomiossarcoma uterino localmente avançado e irressecável ou metastático, com ECOG ≤ 2 e submetidos a pelo menos uma linha de tratamento sistêmico prévia para doença avançada – tratamento adjuvante e endocrinoterapia não se incluiam como tratamentos prévios. Não era permitido o uso prévio de dacarbazina, temozolamida ou olaparibe. As pacientes recebiam a combinação de temozolamida 75 mg/m2 uma vez ao dia associado a olaparibe 200 mg duas vezes ao dia, por 7 dias a cada 21 dias. Duas reduções de dose para temozolamida (50 e 25 mg/m2) e Olaparibe (150 e 100 mg 2x ao dia) eram permitidas e o tratamento poderia ser interrompido por até 3 semanas.

Foram realizadas biópsias no tempo basal e durante tratamento (ciclo 2, dias 3-5), sendo realizado Whole-exome sequencing (WES), sequenciamento de RNA e avaliação de RAD51.

Como desfecho primário foi avaliado a melhor taxa de resposta objetiva (ORR) em 6 meses e, como desfechos secundários, foram avaliados ORR, sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança.

Foram avaliados 22 pacientes, com mediana de idade de 55 anos. Destas, 77% apresentavam doença metastática, 32% ECOG 0 e 68% ECOG 1, o número de médio de linhas de tratamento a que as pacientes foram submetidas foi 03 e os regimes mais comumento utilizados eram gencitabina/docetaxel (86%), combinações com doxorrubicina (41%) e doxorrubicina monoterapia (36%).

No momento da primeira análise, a mediana de seguimento foi de 22 meses. Cinco das 22 pacientes atingiram resposta objetiva e o estudo foi positivo para seu desfecho primário. A taxa de resposta objetiva foi de 23% e a melhor taxa de resposta foi resposta parcial para 27% das pacientes, doença estável em 41% e progressão de doença para 18% das pacientes. Cerca de 60% dos pacientes apresentaram alguma redução de lesão alvo com o tratamento, as respostas parciais ocorrem precocemente no tratamento e muitas apresentaram estabilidade das lesões de forma prolongada. A duração de resposta mediana foi de 12 meses (IC 95% 9,5 – NR) e SLP mediana de 6,9 meses (IC 95% 5,4% -NR), com taxas em 6, 12 e 24 meses de 65%, 38% e 22% respectivamente.

A toxicidade hematológica foi a mais comum, com neutropenia (90%), plaquetopenia (86%), leucopenia (77%) e anemia (68%). Neutropenia e plaquetopenia G4 ocorreram em 18% dos pacientes. Efeitos não hematológicos foram menos comuns e incluíram fadiga, constipação, anorexia, diarreia e vômitos. 36% dos pacientes com olaparibe tiveram uma redução de dose e 9% duas reduções. Para temozolamida, 45% tiverem uma redução e 9% duas reduções de dose. Três pacientes descontinuaram o tratamento por toxicidade.

50% das pacientes foram positivos para deficiência da recombinação homóloga pelo ensaio de RAD51. WES foi realizado em 73% dos casos e foram identificadas alterações deletérias no painel de recombinação homóloga em 31% das pacientes, as quais foram RAD51B, deleção em homozigose de PALB2, mutação de ATR e duas mutações em ATRX. As pacientes com alterações em RAD51B, PALB2 e ATR tiveram melhores respostas enquanto as com alteração em ATRX tiverem menor benefício.

Este estudo suporta a evidência de que uma parcela dos leiossarcomas uterinos que comportam defeitos na recombinação homóloga derivam de benefício dos iPARP. Vale ressaltar que a análise de RAD51 classificou adicionalmente 5 pacientes com deficiência da recombinação homóloga, por mecanismo ainda não esclarecido, mas podendo se tratar de alterações epigenéticas.

 

Comentários do avaliador:

O leiomossarcoma uterino se trata de um tumor ginecológico carente de tratamentos eficazes, com taxa de resposta objetiva de 14-36% e SLP mediana de 4,4-6,7 meses com os tratamentos de primeira linha a base de gencitabina/docetaxel e doxorrubicina. Os tratamentos de linhas subsequentes deixam ainda mais a desejar com ORR ao redor de 11% e mSLP entre 3 e 4 meses. O racional para o desenho deste estudo se baseia em dados pré-clinicos que mostraram que estes tumores possuem defeitos na recombinação homóloga, com o fenótipo BRCAness, implicando em possibilidades terapêuticas.

A despeito de ser um estudo pequeno e de braço único, o estudo joga luz sobre esta possibilidade de tratamento com taxa de resposta objetiva de 23%, lembrando que se trata de uma população politratada com media de 3 linhas de tratamento prévios. Além disso, 27% das pacientes apresentaram resposta parcial e com uma mediana de duração de resposta de 12 meses. Como esperado, as pacientes com deleções em homozigose de RAD51B e PALB2 e mutação de ATR apresentaram maior benefício. As pacientes com mutação de ATRX pareceram não se beneficiar da combinação.

Assim, esta combinação de tratamento apresenta resultados promissores para esta histologia de tumor agressiva e órfã de tratamentos eficazes.

Citação: Ingham M, Allred JB, Chen L, et al., Phase II Study of Olaparib and Temozolomide for Advanced Uterine Leiomyosarcoma (NCI Protocol 10250), JCO, Jul 2023. DOI: 10.1200/JCO.23.00402 Journal of Clinical Oncology

Avaliador:

Aline Cristini Vieira

Oncologista pelo Hospital Sírio-Libanês

Oncologista do Instituto de Oncologia do Paraná (IOP) e Hospital São Marcelino Champagnat, Curitiba, Paraná