SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Regimes de quimioterapia que combinam antraciclinas e taxanos melhoram os desfechos de pacientes com câncer de mama em estadio inicial. A contribuição do 5FU a estes esquemas permanecia indefinida. Diversos estudos prévios investigaram o papel do aumento da densidade da dose, mas questões relacionadas aos métodos (como uso de drogas diferentes nos grupos controle e experimental, número de ciclos e dose total) não permitiam a extrapolação desta estratégia.

O estudo GIM2, com desenho fatorial 2×2, investigou duas intervenções e seus impactos na sobrevida livre de doença (SLD) de pacientes com câncer de mama inicial e linfonodo axilar positivo – a associação de 5FU no esquema de adjuvância e o regime dose-densa. As pacientes foram, então, randomizadas em quatro grupos na proporção 1:1:1:1 – epirrubicina e ciclofosfamida a cada três semanas seguidas de Paclitaxel a cada três semanas (q3EC-P); epirrubicina, ciclofosfamida e 5FU a cada três semanas seguidos de paclitaxel (q3FEC-P) a cada três semanas; Epirrubicina, Ciclofosfamida a cada duas semanas seguidas de Paclitaxel (q2EC-P) a cadas duas semanas; epirrubicina, ciclofosfamida e 5FU a cada duas semanas seguidos de paclitaxel a cada duas semanas (q2FEC-P).

O desfecho primário, como mencionado, foi a SLD, associada a dois desfechos secundários, Sobrevida Global (SG) e segurança, todos na população por intenção de tratar. As variáveis da randomização foram avaliadas de forma independente. No total, 2091 pacientes foram incluídas, com bom balanceamento entre os grupos. O estudo mostrou benefício estatisticamente significativo para SLD e SG no esquema dose-densa, porém não houve ganho com a adição de 5FU ao tratamento adjuvante. Nesta atualização dos resultados finais do estudo, o follow-up mediano foi de 15 anos.

Para a comparação do esquema dose-densa, a SLD em 15 anos foi 61,1% nas pacientes tratadas a cada duas semanas e 52,7% naquelas tratadas a cada três semanas (HR 0,77, IC 95% 0,67-0,80 p < 0,001). A SG em 15 anos foi 76% e 69% nestes grupos (HR 0,72, IC 95% 0,60-0,86 p < 0,001). No subgrupo receptor hormonal negativo, observou-se ganho absoluto de 12% em 15 anos com o esquema dose-densa. Para a comparação do tipo de quimioterapia (com e sem 5FU), a SLD em 15 anos foi 55,4% nos grupos FEC-P e 59,4% nos grupos EC-P (HR 1,12 0,98-1,29, p = 0,11). Comparado com o esquema a cada três semanas, a quimioterapia a cada duas foi associada com aumento de toxicidades (anemia, elevação de transaminases e mialgia) graus 3 e 4, e redução de neutropenia (atribuída ao uso de pegfilgrastim). A adição de 5FU levou ao aumento de neutropenia, febre, náuseas e vômitos graus 3 e 4.

Desta forma, o estudo confirmou que, em pacientes com câncer de mama com doença inicial e linfonodo axilar positivo, a quimioterapia adjuvante em dose-densa trouxe benefício evidente e significativo em SLD e SG, em comparação com o tratamento no intervalo padrão (a cada três semanas). Além disso, tornou mais robustas as evidências de que não há papel para a adição 5FU ao regime EC-P na adjuvância. O efeito do tratamento em duas ou três semanas na SLD não foi diferente de acordo com status de receptores hormonais (RH), positivos ou negativos.

 

 

Del Mastro L, Poggio F, Blondeaux E, et al. Fluorouracil and dose-dense adjuvant chemotherapy in patients with early-stage breast cancer (GIM2): end-of-study results from a randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2022;23(12):1571-1582.
Fluorouracil e quimioterapia adjuvante dose-densa no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama em estadio inicial (GIM2): resultados finais de um estudo fase 3 randomizado.

 

Comentário do avaliador científico:

A quimioterapia adjuvante com antraciclinas e taxanos estava bem estabelecida, mas ainda havia incertezas sobre o regime dose-densa e dados sobre adição de 5FU eram conflitantes. O estudo GIM2 buscou esclarecer essas dúvidas, e evidenciou o benefício na redução do risco de recorrência e morte quando se aumenta a densidade e a ausência e benefício nestes desfechos com a associação de 5FU. A atualização do estudo com seguimento prolongado reforçou o benefício observado. Desta forma, este estudo traz dados robustos que ajudam a nortear o melhor tratamento sistêmico para as pacientes com câncer de mama em estadio inicial e linfonodo positivo. As toxicidades foram manejáveis e não houve mortes relacionadas ao tratamento.

Dois outros fatores que merecem consideração são a aprovação do trastuzumabe adjuvante em 2006 para as pacientes com tumores HER2 positivos, incorporado já no final do recrutamento do GIM2, e também a posterior publicação do estudo SWOG S02221, mostrando o benefício do paclitaxel semanal (ou em dose densa) sobre a aplicação a cada três semanas. Assim, considerando-se que o braço controle do estudo GIM2 realizava paclitaxel a cada 3 semanas, é incerto qual teria sido o benefício da dose-densa caso se utilizasse o regime de paclitaxel semanal no grupo controle.

Por fim, uma última questão em aberto é como incorporar o regime de dose-densa frente a novas terapias que tiveram também seu benefício demonstrado posteriormente. No câncer de mama triplo-negativo estadio II a III, por exemplo, um novo padrão de tratamento é o esquema do estudo KEYNOTE 522, que realizou neoadjuvância com pembrolizumabe em adição a quimioterapia com carboplatina e paclitaxel seguida por AC. No estudo, o AC era realizado a cada 3 semanas com o pembrolizumabe. Neste cenário, é ainda incerto o benefício da modificação do regime do estudo para realização do AC em esquema de dose-densa com suporte de pegfilgrastim.

 

Avaliador científico:

Dr. Rodolfo Leal
Residência em Oncologia Clínica pelo ICESP/FMUSP
Oncologista Clínico da Oncologia D’Or