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SBOC REVIEW

Imunoterapia com infusão de linfócitos T com alvo em tumores KRAS mutado

Uma das premissas fundamentais para o sucesso da imunoterapia baseada em linfócitos T é o reconhecimento, por essas células, de peptídeos mutados (neoantígenos) presentes nas células tumorais. Para que esse reconhecimento seja capaz de deflagrar uma resposta imune adaptativa, é crucial um processamento antigênico adequado, assim como a correta interação entre o receptor de células T (TCR) com as moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), sejam moléculas de classe I ou classe II. Recentemente, Tran e cols publicaram o relato de um caso clínico que ilustra tais conceitos. O relato conta a história de uma paciente de 50 anos com diagnóstico de câncer colorretal metastático, KRAS mutado, tratada com infusão de linfócitos T autólogos.

  • A partir de três lesões metastáticas ressecadas, identificaram-se clones de linfócitos T CD8, presentes no infiltrado de linfócitos tumorais, ativados especificamente contra a proteína mutada (KRAS G12D) e restritos ao alelo do MHC de classe I HLA-C*08.
  • Tais linfócitos foram expandidos e, após 2 semanas, foram infundidos de volta na mesma paciente.
  • Cerca de 6 semanas após a infusão, observou-se uma resposta objetiva em todos os 7 focos de lesão pulmonar.
  • Após 9 meses do tratamento, com exceção de um, todos os nódulos remanescentes apresentavam resposta radiológica sustentada.
  • A lesão com evidência de progressão foi ressecada e o sequenciamento completo do exoma das células tumorais revelou a persistência da mutação em KRAS, mas com perda do segmento do cromossomo 6 que continha o gene que codificava o alelo HLA-C*08.02.
  • A perda da expressão dessa molécula foi responsável pela evasão da imunidade antitumoral.

Tran e cols. NEJM 2016;375:2255-62. PMID: 27959684

Conclusão: Estratégias que estimulem a resposta de linfócitos T contra esses neoantígenos podem ter um papel terapêutico significativo na terapia antitumoral. Esse relato demonstra que é possível usar com sucesso clínico as respostas imunológicas do próprio indivíduo contra neoepitopos tumorais, para causar regressão da doença. Além disso, esse estudo demonstrou que a perda tumoral de moléculas de MHC representa um mecanismo de evasão da imunidade antitumoral.

Romualdo Barroso-Sousa, MD, PhD.
Oncologista clínico. Posdoctoral fellowship na divisão de Câncer de Mama do Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, EUA. Editor do SBOC Review.