SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Baseado nos dados do KEYNOTE-158, pembrolizumabe recebeu aprovação acelerada pelo FDA para o tratamento de pacientes com tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos e alto TMB (≥10 mutações/megabase (Mut/Mb). Porém, nesse estudo nenhum paciente com câncer de mama foi incluído. Assim, embora a prevalência de alto TMB em pacientes com câncer de mama metastático seja de aproximadamente 10%, o real benefício dos inibidores de checkpoint imune (ICIs) nesta população não está completamente estabelecido.

Nesse contexto, o estudo NIMBUS, apresentado em sessão oral no SABCS 2021, foi um estudo multicêntrico de fase II de braço único iniciado pelo investigador que teve como objetivo primário a avaliação da eficácia de nivolumabe combinado a ipilimumabe, conforme definido pela taxa de resposta objetiva (ORR) de acordo com RECIST 1.1 em pacientes com câncer de mama metastático e alto TMB. Objetivos secundários incluíram segurança e sobrevida livre de progressão e taxa de resposta em pacientes com tumores com TMB ≥ 14. Os principais critérios de elegibilidade incluíram ter câncer de mama metastático HER2-negativo, ter recebido 0-3 linhas de quimioterapia prévia no cenário metastático, ter um tumor com TMB > 9 e ter doença mensurável pelo RECIST 1.1. Os pacientes foram excluídos se tivessem recebido inibição prévia do checkpoint. Os pacientes receberam uma combinação de nivolumabe 3 mg/Kg a cada 2 semanas e dose baixa de ipilimumabe 1 mg/Kg a cada 6 semanas até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 24 meses de duração do tratamento.

Ao todo, 30 pacientes do sexo feminino com idade mediana de 63 anos iniciaram o tratamento, sendo 21 (70%) com doença hormônio-positiva e 9 (30%) com doença triplo-negativa. Além disso, 22 pacientes já haviam recebido pelo menos 1 linha de quimioterapia no cenário metastático e apenas 4 pacientes foram classificadas como tendo tumores PD-L1 positivo (usando o anticorpo 22C3). O TMB mediano foi de 10,9 Mut/Mb.

Os principais achados do estudo foram:

• Ao todo 5 (17%) pacientes apresentaram resposta objetiva confirmada por RECIST 1.1. Destes, 3 pacientes apresentavam doença hormônio-positivo e apenas 1 com tumor PD-L1 positivo;
• Não houve associação entre resposta objetiva e status do receptor hormonal, PD-L1 e TILs. Porém, pacientes com TMB > 14 apresentaram taxa de resposta significativamente maior do que o restante da população (60% vs 8%, p = 0,02);
• Além disso, pacientes com TMB > 14 apresentaram sobrevida livre de progressão (mediana 9,5 vs 1,4 meses) e sobrevida global (mediana não alcançada vs 8,8 meses) maiores do que o restante da população;
• Todos os pacientes com resposta objetiva apresentaram respostas duradouras (mediana de 12 meses);
• A combinação foi bem tolerada e não foram reportados eventos adversos grau 4 ou 5 com essa combinação.

Barroso-Sousa R, et al "Nimbus: A phase 2 trial of nivolumab plus ipilimumab for patients with hypermutated HER2-negative metastatic breast cancer" SABCS 2021; Abstract GS2-10. (in press).
Nimbus: estudo de fase 2 de nivolumabe mais ipilimumabe para câncer de mama metastático HER2 negativo hipermutado.

Comentário do avaliador científico:

O estudo NIMBUS suporta o uso de ICIs para pacientes com câncer de mama metastático TMB alto, independentemente do status do receptor hormonal. Além disso, reforça a necessidade de mais estudos para investigar o ponto de corte ideal de TMB no câncer de mama metastático.

Avaliador científico:

Dr. Romualdo Barroso-Sousa
Residência em Oncologia Clínica pelo ICESP
Oncologista Clínico do Hospital Sírio-Libanês, Brasília
Pós-doutorado em Oncologia no Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School