SBOC REVIEW
Nivolumabe associado ao Ipilimumabe versus Nivolumabe isolado versus Placebo em pacientes com melanoma estádio IV ressecado e sem evidência de doença (IMMUNED): Resultados finais de estudo randomizado e duplo-cego de fase 2
Resumo do artigo:
Grandes avanços nos últimos anos levaram a aprovação do nivolumabe, pembrolizumabe e da combinação de dabrafenibe e trametinibe para o tratamento adjuvante de pacientes com melanoma de alto risco (linfonodo positivo). No cenário de doença avançada, a combinação de ipilimumabe (IPI) com nivolumabe (NIVO) demonstrou importante e prolongado benefício clínico após 6,5 anos de seguimento mediano, com sobrevida global mediana de 72,1 meses em favor da combinação versus 36,9 meses em favor de NIVO isolado versus 19,9 meses para o grupo IPI isolado. Já a recente publicação do CheckMate 915 mostrou que a combinação de NIVO e IPI, adaptado para uma nova posologia (NIVO 240 mg a cada 2 semanas associado a IPI 1 mg/kg a cada 6 semanas por 1 ano) não aumentou a sobrevida livre de recorrência quando comparado a NIVO isoladamente (HR 0,92, IC 95% 0,77-1,09; p=0,27). Foi desenhado um estudo de fase 2 IMMUNED, multicêntrico, com objetivo de avaliar o papel da combinação de IPI e NIVO versus NIVO versus placebo no tratamento adjuvante de pacientes com melanoma estadio IV submetidos a metastatectomia. Em 2020, os resultados da análise interina pré-especificada foram publicados, demonstrando aumento de sobrevida livre de recorrência em favor dos 2 grupos de tratamento ativo. Esta publicação tem como objetivo reportar a sobrevida global e sobrevida livre de recorrência após seguimento mediano de 49,2 meses.
Trata-se de estudo financiado pelo patrocinador, de fase 2, duplo-cego, placebo controlado, incluindo 175 pacientes com melanoma estadio IV submetidos a metastatectomia e sem evidência de doença que foram randomizados para tratamento adjuvante em 3 braços: NIVO + IPI dose padrão (NIVO 1 mg/kg associado a IPI 3 mg/kg a cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de NIVO 3 mg/kg a cada 2 semanas), NIVO 3 mg/kg a cada 2 semanas ou placebo, por 1 ano de tratamento. O objetivo primário foi sobrevida livre de recorrência na população com intenção de tratar e objetivos secundários incluíram tempo para recorrência, sobrevida global, sobrevida livre de progressão 2 e segurança.
Após 49,2 meses de seguimento mediano, a sobrevida livre de recorrência em 4 anos foi de 64,2% para o grupo NIVO + IPI, 31,4% para NIVO e 15% para placebo, com HR de 0,25 (p<0,0001) para NIVO+IPI versus placebo e HR 0,60 (p=0,024) para NIVO versus placebo. A sobrevida global foi superior em favor da combinação NIVO + IPI versus placebo (HR 0,41, p=0,40), porém não foi superior para o grupo NIVO versus placebo (HR = 0,75, p=0,44). A sobrevida global mediana ainda não foi atingida para nenhum grupo de tratamento. As toxicidades relacionadas aos braços de tratamento foram condizentes as já relatadas na literatura, com eventos adversos graus 3-4 de 71% para o grupo da combinação com NIVO + IPI e 29% para o grupo que recebeu NIVO, sem mortes relacionadas ao tratamento.
Os autores concluem que ambos os braços ativos possuem maior sobrevida livre de recorrência em relação ao braço placebo na população estudada, e que a sobrevida global foi superior para o grupo da combinação NIVO + IPI, porém não foi superior para grupo NIVO, quando ambas foram comparadas ao braço placebo. O uso subsequente de anti-PD-1 para o grupo placebo pode ter impactado na avaliação de sobrevida global do grupo NIVO versus placebo. A sobrevida livre de recorrência e sobrevida global em favor do grupo da combinação NIVO + IPI coloca este esquema de tratamento como opção de tratamento adjuvante nos pacientes com estadio IV sem evidência de doença.
Livingstone E, Zimmer L, Hassel J et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): final results of a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet 2002; 400: 1117-29. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01654-3.
Nivolumabe associado ao Ipilimumabe versus Nivolumabe isolado versus Placebo em pacientes com melanoma estádio IV ressecado e sem evidência de doença (IMMUNED): Resultados finais de estudo randomizado e duplo-cego de fase 2.
Comentário do avaliador científico:
A combinação de NIVO e IPI é o tratamento padrão na primeira linha de pacientes com melanoma metastático, independente do status da mutação do BRAF, baseado no estudo CheckMate 067, com impressionantes 49% dos pacientes vivos no grupo da combinação após 6,5 anos de seguimento mediano, apesar de maior toxicidade. Já os dados da combinação na adjuvância em pacientes de alto risco, demonstrados no estudo CheckMate 915 foram desapontadores. Neste estudo, a combinação de NIVO e IPI em baixas doses (1 mg/kg a cada 6 semanas) foi comparado com NIVO em pacientes estadio IIIB/IIIC/IIID ou IV ressecado (incluídos apenas 13% de pacientes com estadio IV ressecado), sem ganho de sobrevida livre de recorrência. Por outro lado, dados recentes do estudo IMMUNED, comentado acima, em uma população exclusivamente de altíssimo risco (estadio IV sem evidência de doença) demonstrou dados animadores. Utilizando doses padrões de IPI e NIVO – as mesmas do CheckMate 067, a combinação demonstrou um ganho impressionante de sobrevida livre de recorrência e sobrevida global, quando comparado ao grupo placebo. Apesar dos dados que soltam aos olhos, devemos estar atentos ao fato do desenho não contemplar a comparação formal entre a combinação e NIVO isolado (da mesma forma do CheckMate 067) e a necessidade de maior seguimento. Deste modo, a validação destes dados é necessária antes de considerar como padrão o uso da combinação de NIVO e IPI na adjuvância deste grupo de pacientes.
Avaliador científico:
Dr. Rodrigo Antônio Vieira Guedes
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Sírio-Libanês
Coordenador médico da Oncologia D’Or – Regional Bahia. Coordenador da Oncologia dos Hospitais Aliança e Cardiopulmonar em Salvador - Bahia
