SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Embora a imunoterapia combinada tenha sido aprovada para um subconjunto de pacientes com NSCLC metastático, este é o primeiro estudo randomizado a relatar o papel dos inibidores de checkpoint em combinação para doença em estágio inicial operável.

Mais de 50% dos pacientes com NSCLC localizado terão recidiva se tratados apenas com cirurgia. Adicionar quimioterapia produz apenas uma melhora modesta na sobrevida global.

NEOSTAR é um estudo de fase II, realizado em uma única instituição que incluiu 44 pacientes com NSCLC estágio IA-IIIA ressecável cirurgicamente entre junho de 2017 e novembro de 2018. A idade média dos participantes foi de 66 anos e 64% eram do sexo masculino. Os participantes eram 84% brancos, 9% negros e 5% asiáticos. A maioria tinha história de tabagismo: 23% identificados como tabagistas ativos e 59% como ex-fumantes.

Os pacientes foram aleatoriamente designados para um dos dois grupos de tratamento com inibidores de checkpoint antes da cirurgia: 23 receberam três doses de nivolumabe isolado e 21 receberam três doses de nivolumabe associado a uma dose de ipilimumabe. Cada braço foi comparado com controles históricos de quimioterapia neoadjuvante. No geral, 41 pacientes completaram as três doses planejadas, 37 foram submetidos à cirurgia no estudo e 2 pacientes foram submetidos à cirurgia fora do estudo após terapias adicionais.

Entre os 37 pacientes que foram submetidos à ressecção cirúrgica durante o estudo, o braço de combinação mostrou taxas de MPR mais altas (50% vs 24%) e menos células tumorais viáveis na ressecção do que a monoterapia (uma mediana de 9% vs 50%). A terapia combinada também mostrou melhores taxas de resposta patológica completa do que a monoterapia (38% vs 10%). Após um acompanhamento médio de 22 meses, a sobrevida global mediana e a sobrevida livre de recorrência relacionada ao câncer de pulmão não foram alcançadas.

As toxicidades foram administráveis, sem novas preocupações de segurança em comparação aos perfis de eventos adversos previamente conhecidos. O tempo médio até a cirurgia foi de 31 dias após a última dose de nivolumabe. Alguns pacientes apresentaram surgimento de linfonodomegalias em exames de imagem, suspeitas para progressão de doença neoplásica, porém a biópsia do linfonodo revelou ser infiltração de células imunológicas, e não recidiva neoplásica.

Em uma análise exploratória dos tecidos ressecados, encontrou-se níveis mais elevados de infiltração de células imunes em tumores tratados com terapia de combinação, incluindo uma abundância de linfócitos T CD3 + e CD3 + CD8 +, células T de memória residentes no tecido e células T de memória efetoras. Os tumores que responderam melhor ao tratamento tiveram maior expressão de PD-L1 no início do estudo, mas as respostas também foram observadas naqueles sem expressão de PD-L1.

O microbioma intestinal também foi avaliado, identificando-se que a resposta patológica à terapia combinada esteve associada à presença de certos micróbios fecais que também foram correlacionados com a resposta da imunoterapia no melanoma.

O estudo NEOSTAR teve seu desenho alterado, oferencendo a oportunidade de adicionar braços de tratamento para testar rapidamente combinações terapêuticas neoadjuvantes promissoras. Os resultados de um terceiro e um quarto braço trarão muito em breve resultados sobre o uso de nivolumabe associado a quimioterapia, além da combinação de imunoterapia dupla mais quimioterapia.

 

Cascone, T., et al. Nat Med 27, 504–514 (2021). Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. https://doi.org/10.1038/s41591-020-01224-2.
Nivolumabe ou nivolumabe associado a ipilimumabe neoadjuvante em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células cirúrgicos: Estudo de Fase 2 randomizado NEOSTAR.

 

Comentário da avaliadora científica:

O estudo NEOSTAR avaliou uma população com doença potencialmente curável. É imprescindível buscarmos alternativas para minimizar o risco de recidiva e aumentar as taxas de cura dessa população.

Dentre os pontos chave desse estudo temos os dados dos 37 pacientes que foram submetidos à ressecção cirúrgica no estudo. O braço de combinação mostrou taxas de MPR mais altas e menos células tumorais viáveis na ressecção do que a monoterapia. Além disso a terapia combinada também mostrou melhores taxas de resposta patológica completa do que a monoterapia.

Os resultados relacionados ao microambiente imunológico trouxeram uma oportunidade de olhar para as populações de células imunológicas e outros potenciais biomarcadores que podem auxiliar na identificação dos pacientes que têm maior probabilidade de se beneficiar com essas combinações terapêuticas em estudos futuros.

Os resultados do estudo com a combinação de imunoterapias no cenário neoadjuvante são particularmente encorajadores no que tange a indução de respostas patológicas maiores e o desenvolvimento de uma memória imunológica. Isso pode traduzir um risco reduzido de recidiva do tumor em um número maior de pacientes com NSCLC em estágio inicial.

 

Avaliadora científica:

Dra. Ana Gelatti
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital São Lucas – PUC/RS
Mestre em Medicina e Ciências da Saúde pela PUC/RS
Preceptora Oncologia Torácica Serviço de Oncologia – Hospital São Lucas PUC/RS
Vice-Presidente do GBOT – Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica