SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Melanoma uveal (MU) perfaz 5% de todos os melanomas. Cerca da metade dos pacientes portadores de MU desenvolverão doença metastática, com prognóstico reservado a uma sobrevida média de 1 ano. Até recentemente, estudos clínicos haviam falhado em encontrar benefício em sobrevida livre de progressão ou sobrevida global.

Tebentafuspe é uma proteína de fusão receptor-biespecífica de células T (específica para glicoproteína 100 [gp100] e CD3) que redireciona células T para matar células de melanoma gp100 positivas. A cascata de ação se inicia com a ligação da droga ao domínio do peptídeo-HLA-A*02:01 da célula-alvo do melanoma, a partir de então, células T policlonais são recrutadas e ativadas, através do CD3, para liberar citocinas e mediadores citolíticos contra a célula tumoral.

Após resultados promissores nos estudos de fase 1-2, o agente foi testado no ensaio IMCgp100-202, fase 3, aberto, que randomizou (2:1) adultos com melanoma uveal metastático e HLA-A*02:01 positivo (assim como aproximadamente 45% da população dos Estados Unidos e Europa). Tebentafuspe foi administrado na dose de 68 µg semanal (escalonada de 20 µg no D1 e 30 µg no D8) e o desfecho primário foi sobrevida global (SG). Na análise primária, publicada no New England Journal Medicine (NEJM), em setembro de 2021, 73% dos pacientes que usaram Tebentafuspe estavam vivos em 1 ano, contra 59% no grupo tratado sob a escolha do investigador em monoterapia (82% com pembrolizumabe, 13% com ipilimumabe e 7% com dacarbazina), HR 0,51 (IC 95% 0,37 – 0,71; p<0,001).

A publicação atual analisa os desfechos após seguimento mínimo de 36 meses. A SG mediana foi de 21,6 meses no grupo do Tebentafuspe e 16,9 meses no grupo controle (HR 0,68; IC 95% 0,54 – 0,87). A taxa estimada de pacientes vivos aos 3 anos de seguimento entre os que receberam Tebentafuspe foi 27%, comparado com 18% no grupo controle. Mais da metade dos pacientes receberam ao menos um tratamento posterior (59% dos tratados com Tebentafuspe versus 58% do controle).

Uma análise exploratória de DNA tumoral circulante (DNAtc) foi conduzida, 202 dos 252 pacientes do grupo Tebentafuspe tinham amostras séricas, coletadas na linha de base e semana nove de tratamento, disponíveis para análise de DNAtc. As características dos pacientes e a sobrevida global nessas populações foram semelhantes àquelas na população por intenção de tratar. Os níveis basais de DNAtc foram prognósticos. Pacientes com DNAtc indetectável no início do estudo tiveram SG mais longa do que aqueles com DNAtc detectável. Da mesma forma, os pacientes que reduziram DNAtc na semana 9 tiveram maior SG comparados aos sem redução (SG média de 29,6 meses vs. 10,2 meses). SG entre os 99 pacientes que tiveram redução pelo menos 50% no nível de DNAtc era maior que entre os 24 pacientes que tiveram redução inferior a 50%, nenhuma alteração ou aumento do nível de DNAtc.

Nenhuma nova toxicidade foi encontrada com a administração a longo prazo e o perfil de eventos adversos seguiu muito semelhante a análise primária. Não houveram novas descontinuações e nenhuma morte relacionada ao tratamento ocorreu durante todo o estudo.

Os autores concluem que esta análise consolida o benefício a longo prazo, em sobrevida global, de adultos HLA-A*02:01 positivo, com melanoma uveal metastático tratados com Tebentafuspe, em primeira linha.

 

Comentário do avaliador científico:

Tebentafuspe é a primeira droga a demonstrar ganho em SG no cenário escasso de terapias sistêmicas do MU metastatico, com benefício mantido, apesar de reduzido em sua magnitude, nesta atualização. Além disso, confirmou-se a segurança do novo agente, com perfil de toxicidade manejável e ausência de eventos tardios.

A aprovação da droga, lançou luz sobre uma nova classe de imunoterapia baseada na mobilização imune de receptores monoclonais de células T contra o câncer. Esta publicação, com mediana de 43,3 meses de seguimento, tanto reforça o otimismo, pelo benefício do agente em uma doença órfã, como acende a discussão da possibilidade do uso do DNA tc como critério de avaliação de resposta a terapias. Neste estudo, mesmo pacientes com progressão radiológica tiveram ganho em sobrevida global, guardadas as limitações de uma análise exploratória como gerador de hipóteses.

Ademais, esta atualização reativa o debate quanto a novas terapêuticas oncológicas serem desenvolvidas e testadas para populações HLA específicas e a possibilidade dessas estratégias aumentarem a desigualdade de acesso a novas tecnologias e terapias em saúde.

 

Citação: Hassel JC, Piperno-Neumann S, Piotr R, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. Published October 21, 2023. DOI:10.1056/NEJMoa2304753

 

Avaliador científico:

Aline Marli Wagner

Residência Médica pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)

Mestre em Ciências da Saúde (UFCSPA)

Preceptora da Residência de Oncologia Clínica da UFCSPA

Oncologista Clínica da Santa Casa de Porto Alegre e Oncoclínicas Porto Alegre