SBOC REVIEW
Olaparibe em pacientes com câncer de próstata resistente a castração com alterações no gene de reparo do DNA (TOPARB-B): estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado e open-label
Resumo do artigo:
Câncer de próstata metastático resistente a castração (CPMRC) é enriquecido em alterações moleculares de genes envolvidos no reparo do DNA. A perda de função de tais genes ocorre em cerca de 20-25% dos casos, sendo que a mutação somática ou germline do BRACA2 é a mais comum correspondendo a cerca de 6-12% dos casos. Olaparibe é um inibidor da atividade catalítica do PARP1 e PARP2 e já é aprovado para uso em câncer de ovário e mama associados a mutação do BRAC1 e 2. Olaparibe também demonstrou atividade em vitro em tumores com alterações moleculares em genes envolvidos na via de reparo do DNA (VRD) como PALB2, ATM, FANCD2, RAD51 e RAD54. O estudo TOPARB-A já havia demonstrado a atividade dessa medicação em pacientes com CPMRC.
Esse estudo de fase 2 foi realizado em 17 centros do Reino Unido. Pacientes com CPMRC eram selecionados com base em alterações moleculares de genes da VRD. Pacientes eram então randomizados em 2 braços com diferentes doses de olaparibe: 300mg ou 400mg 2 vezes ao dia. O objetivo primário era resposta ao tratamento definida como uma composição de resposta radiológica, queda do PSA em mais d 50% (PSA50) e conversão da contagem d células circulantes tumorais de > 5 células para 7.5ml de sangue para < 5. Foram randomizados 98 pacientes (49 em cada braço). Todos os pacientes haviam progredido a pelo menos 1 taxano em cerca de 90% haviam recebido abiraterona ou enzalutamida. A alteração molecular mais frequente foi no gene BRCA2(7%), ATM (7%) e CDK12 (6%). O tempo de seguimento mediano foi de 24.8 meses. A taxa de resposta ao tratamento composta foi de 54.3% na coorte de 400mg e de 39.1% na de 300mg. A resposta radiológica foi de 24.2 e 16.2 nas duas coortes respectivamente e a resposta PSA50 foi 37.0% e 30.2% respectivamente. A conversão das células circulantes tumorais ocorreu em 53.6 e 48.1% respectivamente. Os pacientes com mutações do gene BRAC1/2 foram os que apresentaram as melhores respostas (83.3% de resposta composta). O evento adverso grau ¾ mais comum nas duas coortes foi anemia (37% na coorte de 400mg e 31%na de 300mg).
Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Mateo et al. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):162-174.
Olaparibe em pacientes com câncer de próstata resistente a castração com alterações no gene de reparo do DNA (TOPARB-B): estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado e open-label.
Comentário do Avaliador Científico:
Estudo interessante que adiciona mais dados a crescente literatura do uso de inibidores da PARP em câncer de próstata resistente a castração. Juntamente com outros estudos como o TOPARP-A esse estudo demonstra atividade da droga em pacientes poli-tratados com alterações de genes de reparo do DNA. Assim como outros estudos mutações somáticas ou germinativas do BRACA1/2 parecem derivar o maior benefício. Vários estudos de fase 3 com olaparibe sozinho ou associados a outras drogas estão em desenvolvimento no momento assim como outros inibidores da PARP como rucaparibe.
Avaliador Científico e Editor:
Dr. Daniel da Motta Girardi
Oncologista clínico do Hospital Sírio Libanês Brasilia. Advanced fellow no programa de tumores geniturinários do National Cancer Institute, Bethesda, Estados Unidos da América.
