SBOC REVIEW

Citação: Eskander R N, Sill M, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced endometrial cancer. N. Engl. J. Med. published online March 27, 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2302312

Resumo do artigo:
Há quatro décadas, a combinação de quimioterapia com carboplatina e paclitaxel tem sido o padrão de tratamento em primeira linha paliativa para pacientes com câncer de endométrio.

Dados do Cancer Genome Atlas Network mostraram que cerca de 28% destas pacientes possuem deficiência de enzimas de reparo do DNA (dMMR) ou instabilidade de microssatélites. Neste perfil molecular, estão indicados em segunda linha de tratamento paliativo os inibidores de checkpoint pembrolizumabe ou dostarlimabe em monoterapia e, para as pacientes com estabilidade de microssatélites, há aprovação do uso de pembrolizumabe e levantinibe.

A associação de imunoterapia e quimioterapia mostrou benefício significativo em sobrevida livre de progressão e global em diversos tipos de tumores sólidos por aumentar a atividade antitumoral e resposta imunogênica no microambiente tumoral.

O NRG-GY018 é um estudo multicêntrico de fase 3, duplo cego, randomizado, placebo controlado que comparou a quimioterapia padrão com carboplatina e paclitaxel associada a pembrolizumabe ou placebo em pacientes com câncer de endométrio avançado ou recidivado em primeira linha de tratamento.

O estudo incluiu pacientes com diversos tipos histológicos (exceto carcinossarcomas) e doença avançada ou recorrente estágios III a IVB. Quimioterapia prévia no contexto adjuvante era permitida se realizada há mais de 12 meses. As pacientes foram separadas em duas coortes de acordo com o perfil de instabilidade de microssatélites definido por imunohistoquímica: proficientes (pMMR) e deficientes dMMR).

Cada coorte foi randomizada 1:1 para receber paclitaxel 175 mg/m2 e carboplatina AUC=5 por seis ciclos com pembrolizumabe 200 mg ou placebo a cada 21 dias e, em seguida, manutenção com pembrolizumabe 400 mg EV ou placebo a cada 6 semanas por 14 ciclos.

O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP) nas duas coortes do estudo: pMMR e dMMR. Os desfechos secundários, sobrevida global, segurança e qualidade de vida nas duas coortes separadamente. Nesta publicação, são mostrados dados de SLP e segurança.

Foram randomizadas 816 pacientes, 225 na coorte dMMR e 591 na coorte pMMR. 6% haviam recebido quimioterapia adjuvante prévia na coorte dMMR e 25,3% na coorte pMMR.

Com seguimento médio de 12 meses na coorte dMMR, a estimativa de sobrevida livre de progressão ou morte pelo método de Kaplan-Meier foi de 74% para o grupo do pembrolizumabe e 38% para o grupo placebo (hazard ratio, 0,30; 95% IC, 0,19 a 0,48; p<0,001).

Já a coorte pMMR teve seguimento médio de 7,9 meses e sobrevida livre de progressão média de 13,1 meses para o grupo do pembrolizumabe e 8,7 para o grupo placebo (hazard ratio, 0,54; 95% IC, 0,41 a 0,71; p<0,001)
O perfil de eventos adversos geral foi semelhante entre os grupos. Na coorte pMMR, eventos grau 3 ou maiores foram relatados em 63% dos pacientes no grupo do pembrolizumabe e em 47% no grupo placebo e na coorte pMMR, 55,1% e 45,3% respectivamente. O perfil de eventos adversos foi comparável aos estudos prévios com associação de quimioterapia e imunoterapia.

Comentário do avaliador científico:
Este estudo avaliou a adição de pembrolizumabe à quimioterapia e mostrou redução do risco de progressão ou morte da ordem de 70% na coorte dMMR e 46% na coorte pMMR comparado à quimioterapia e placebo.

Tais dados indicam que incorporação de imunoterapia à quimioterapia de primeira linha melhoraram os resultados oncológicos independentemente do perfil de instabilidade de microssatélites, embora a magnitude de benefício seja maior na população de pacientes dMMR.

Todos os subgrupos de pacientes se beneficiaram, incluindo os que haviam recebido quimio e/ou radioterapia prévias no cenário adjuvante. Uma limitação do estudo é o curto período de seguimento.
Vale ressaltar que este estudo não contemplou pacientes com carcinossarcoma.

O estudo Ruby, publicado simultaneamente pela revista New England, que associou dostarlimabe à quimioterapia em população semelhante, também mostrou ganho em sobrevida livre de progressão. Tal estudo é comentado em separado nesta mesma edição da SBOC Review. Como diferenças, o estudo Ruby incluiu algumas pacientes com carcinossarcoma e pacientes que haviam recebido quimioterapia adjuvante há mais de 6 meses da randomização. Houve também diferença na forma de análise dos desfechos já que a SLP na coorte pMMR foi avaliada como desfecho primário no estudo NRG-GY018 (pembrolizumabe), mas não no estudo Ruby.

Estas duas publicações apontam para o benefício do uso mais precoce de imunoterapia combinada à quimioterapia no cenário avançado do câncer de endométrio.

Avaliador científico:
Dra. Ana Cláudia Gonçalves Lima
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Oncologista Clínica do Instituto Goiano de Oncologia e Hematologia (INGOH)