SBOC REVIEW
Pembrolizumabe neoadjuvante–adjuvante ou apenas adjuvante em melanoma avançado
Resumo do artigo:
Pacientes com melanoma em estadio III ou IV, mesmo operados, possuem alto risco de recidiva. Dentre os tratamentos adjuvantes aprovados temos o pembrolizumabe, anticorpo monoclonal anti-PD-1. Com base no seu mecanismo de ação, questiona se uma cirurgia upfront removeria antígenos e linfócitos infiltrantes no tumor, eliminando células T antitumorais importantes para a eficácia do bloqueio anti-PD-1. Portanto, investigou se a associação de neoadjuvância melhoraria os resultados clínicos, quando comparado ao tratamento adjuvante exclusivo, tendo como base o racional de maior ativação imune em uma terapia pré-operatória.
O estudo SWOG S1801 foi conduzido para investigar se uso de pembrolizumabe antes e depois da cirurgia traz resultados superiores em comparação ao regime unicamente adjuvante. É um ensaio clínico fase II, aberto, que randomizou pacientes com melanoma ressecável estadios IIIB-IVC para: três doses de pembrolizumabe neoadjuvante, seguida de cirurgia e mais 15 doses adjuvante (grupo neoadjuvante-adjuvante) ou cirurgia seguido por pembrolizumabe (200 mg a cada 3 semanas em um total de 18 doses).
O desfecho primário foi a sobrevida livre de eventos (SLE), sendo os eventos definidos como: progressão da doença ou efeitos tóxicos que impediam a cirurgia; irressecabilidade; progressão da doença, complicações cirúrgicas ou toxicidades que levaram a atrasar adjuvância em mais de 84 dias após a cirurgia; recorrência de melanoma após cirurgia; ou morte por qualquer causa.
Foram recrutados 313 pacientes com melanoma cutâneo, acral ou mucosa, com doença mensurável por RECIST, estadios IIIB-IVC (desde que oligometástases ressecáveis), aceitando diagnósticos “de novo” ou recidivas. Os pacientes recidivados podiam ter recebido radioterapia e terapia anti-BRAF adjuvantes, mas não imunoterapia prévia. Foram excluídos pacientes com melanoma uveal ou metástases cerebrais. Era permitida realização de radioterapia pós-operatória, antes de se iniciar o pembrolizumabe, mas não concomitante.
Após follow-up mediano de 14,7 meses, a SLE foi significativamente maior no braço com neoadjuvância (NEO) em comparação com o braço de adjuvância exclusiva (ADJ): HR 0,58 (IC 95% 0,39 – 0,87, p=0,004). Eventos ocorreram em 38 pacientes (25%) no grupo NEO versus 67 (42%) no grupo ADJ. A SLE em 2 anos foi 72% versus 49%. Com 36 mortes observadas (NEO=14, ADJ=22), a sobrevida global teve HR 0,63 (IC 95% 0,32-1,24, p=0,18). O benefício de NEO sobre ADJ para o desfecho primário foi consistente independente de idade, sexo, performance, estádio, nível de LDH, ulceração e status BRAF. A proporção de início de pembrolizumabe pós-operatório foi similar entre os braços, bem como taxas de eventos adversos atribuídos ao pembrolizumabe ou à cirurgia.
No braço de NEO, a avaliação de resposta por imagens mostrou resposta clínica completa (RCC) em 6% e resposta parcial (RP) em 41%. A resposta patológica completa (pelos centros locais) ocorreu em 21% dos casos (sem tumor viável), mas tal análise aguarda revisão central.
Não houve aumento de eventos adversos no braço NEO, sendo poucos eventos de grau 3-4 e de maneira semelhante entre os braços (NEO 12%; ADJ 14%). Nenhum novo efeito colateral foi identificado.
Por fim, este estudo de fase 2 demonstrou que, entre os pacientes com melanoma ressecável de alto risco (E III-IV), o pembrolizumabe como terapia neoadjuvante seguida de terapia adjuvante aumenta sobrevida livre de eventos, em comparação com o tratamento padrão exclusivamente adjuvante.
Patel SP, Othus M, Chen Y, et al. Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023 Mar 2;388(9):813-823. doi: 10.1056/NEJMoa2211437. PMID: 36856617.
Pembrolizumabe neoadjuvante–adjuvante ou apenas adjuvante em melanoma avançado.
Comentário do avaliador científico:
Os resultados do SWOG S1801, combinado com o racional do mecanismo de ação de bloqueio de PD-1, reforçam o conceito de que a administração neoadjuvante ativa células T antes que linfócitos intratumorais e antígenos sejam ressecados cirurgicamente.
As implicações atingem a oncologia de maneira global (não apenas melanoma), fazendo-nos refletir o momento mais propício ao uso dos inibidores de checkpoint imune em todos os tumores imunossensíveis. Resultados análogos também são observados em câncer de pulmão de não-pequenas células e câncer de mama triplo negativo.
Alguns comentários merecem destaque. A proporção de pacientes BRAF mutado é sub-representada, em torno de 25% em cada braço do estudo. Observa-se também que o braço de controle teve desempenho inferior quando comparado com a população do estudo CheckMate 238, protocolo no qual este estudo foi baseado.
Conclui-se que imunoterapia neoadjuvante para melanoma ressecável EIIIB-IVC tem forte racional, melhora desfechos e passa a ser uma alternativa terapêutica a ser considerada. Espera-se que estudos de fase III tragam dados de sobrevida global, bem como explorem estratégias de sequenciamento terapêutico e abordagens de pacientes cujo melanoma não responde à terapia neoadjuvante.
Avaliador científico:
Dr. Pedro Victor de Souza Nogueira
Residência Médica em Cancerologia Clínica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP/ICESP)
Oncologista Clínico da Oncologia DASA, Natal/RN
Membro do Comitê Jovens Oncologistas da SBOC
