SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O Carcinoma Adenoide Cístico (CAC) é um dos cânceres mais comuns das glândulas salivares. É caracterizado por altas taxas de recidiva local e à distância, sendo os pulmões o local mais comum de disseminação hematogênica. Atualmente, não existe um tratamento padrão para pacientes com CAC.

Um estudo publicado anteriormente (Ferrarotto et al. CCR 2021) definiu dois subtipos moleculares para o CAC: ACC-I e ACC-II. O ACC-I é caracterizado por uma maior incidência de tumores com histologia sólida, mutação do NOTCH1 e prognóstico pior (sobrevida mediana de 3,4 anos). O ACC-II é relacionado a histologias cribriforme e tubular, aumento da expressão de P63 e sobrevida de 23 anos. Esses resultados destacam a heterogeneidade clínica e biológica dessa doença. Os objetivos do estudo atual foram explorar a contextura do microambiente tumoral dos diferentes subtipos moleculares do CAC, avaliar a associação destes com desfechos clínicos e, por fim, identificar potenciais biomarcadores para o desenvolvimento futuro de medicamentos. Os autores utilizaram sequenciamento de RNA (RNA-seq) e citometria de massa por imagem (CMI) em amostras de pacientes com CAC com desfechos clínicos conhecidos.

A análise por RNA-seq (N=54) mostrou que o CAC tem um microambiente com escassa infiltração de células imunes. Apenas 30% dos tumores apresentaram microambiente considerado imuno-inflamado. Ao comparar os dois subtipos moleculares, identificou-se que o subtipo mais agressivo possui uma maior densidade de células imunológicas, porém uma maior expressão do marcador imunossupressor B7-H4. Resultados consistentes foram encontrados ao analisar duas coortes de validação (N=74).

A análise por CMI identificou que o subtipo mais agressivo, ACC-I, possui uma significativa maior densidade de células tumorais epiteliais, NK, endoteliais, proliferativas (KI67+) e alta expressão de B7-H4 em comparação com ACC-II. Por outro lado, ACC-II possui uma maior densidade de células mioepiteliais e fibroblastos. Ressalta-se que as células imunológicas presentes no microambiente tumoral estavam significativamente mais restritas ao estroma no ACC-I, e, portanto, não infiltravam o tumor, caracterizando uma intensa exclusão imune nesse subtipo molecular. Além disso, a expressão de B7-H4 foi estatisticamente associada à presença de exclusão imunológica. Por fim, alta expressão de B7-H4, Ki67 e Bcl2 foram significativamente associados a um pior prognóstico (FDR<0,01).

Considerando a maior expressão de B7-H4 no subtipo ACC-I, bem como o impacto prognóstico negativo desse marcador, B7-H4 foi investigado como um possível alvo terapêutico. A atividade antitumoral do medicamento AZD8205, um conjugado anticorpo-droga direcionado para o B7-H4, foi avaliada em três modelos de xenoenxertos derivados de pacientes com os subtipos ACC-I (ACCX9 e ACCX11) e ACC-II (ACCX5M1). A expressão de B7-H4 foi analisada por imuno-histoquímica, com alta expressão nos modelos derivados de ACC-I e baixa no derivado do ACC-II. Uma única dose de AZD8205 inibiu significativamente o crescimento tumoral e levou à regressão em 100% (n = 30) dos tumores ACCX9 e ACCX11 até o dia 60. Respostas completas foram obtidas em 90% dos animais (ACCX9/ACCX11) na dose de 3,5 mg/kg, e 70% na dose de 1,25 mg/kg (ACCX9). Nenhum efeito foi observado após o tratamento com placebo. Além disso, o AZD8205 não conseguiu inibir o crescimento tumoral no modelo ACCX5M1 (ACC-II/B7-H4 baixo). Esses resultados corroboram a ideia de que o B7-H4 é um alvo terapêutico para CACs com alta expressão de B7-H4.

 

Comentário do avaliador científico:
O CAC apresenta heterogeneidade clínica e biologica significativas. No entanto, todos os pacientes são tratados de forma semelhante, e as terapias disponíveis estão associadas a baixa taxa de resposta e considerável toxicidade. O estudo atual explora o microambiente do CAC usando CMI, um método de imagem com alta multiplexagem, e integra os achados do microambiente tumoral com dados genômicos e clínicos. Os resultados destacam diferenças proteogenômicas entre os subtipos moleculares do CAC, sugerindo que o tipo mais agressivo (ACC-I) possui uma intensa exclusão imune e alta expressão de B7-H4. Além disso, a expressão de B7-H4 foi associada e identificada como um fator independente de mau prognóstico no CAC.

Com base nesses achados, a atividade antitumoral de um conjugado anticorpo-droga (ADC) direcionado ao B7-H4 foi testado in vivo e associado a uma resposta tumoral em todos os modelos ACC-I, corroborando o B7-H4 como um alvo promissor para o tratamento do subtipo mais agressivo do CAC. Com base neste estudo, um estudo clinico de um ADC anti-B7-H4 iniciou recrutamento de pacientes com CAC no MD Anderson Cancer Center.

Citação: Sousa LG, McGrail DJ, Lazar F, et al. Spatial Immunoprofiling of Adenoid Cystic Carcinoma Reveals B7-H4 Is a Therapeutic Target for Aggressive Tumors. Clin Cancer Res 2023. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-0514

 

Avaliador científico:

Dra. Luana Guimaraes de Sousa

Atualmente, Professora Assistente no Departamento de Oncologia Torácica e de Cabeça e Pescoço do MD Anderson Cancer Center – EUA

Advanced Clinical Fellowship no Departamento de Oncologia Torácica e de Cabeça e Pescoço do MD Anderson Cancer Center – EUA

Residência em Oncologia no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)