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ONCOLOGIA & ONCOLOGISTAS

Pesquisa de DNA circulante tumoral (ctDNA) como biomarcadores em câncer colorretal inicial

Resumo do artigo:
Dois estudos publicados simultaneamente no JAMA Oncology analisaram o papel do DNA circulante tumoral (ctDNA) por meio de métodos distintos, como biomarcador em câncer colorretal inicial.

O primeiro estudo do grupo dinamarquês (Reinert et. al), quantificou ctDNA de 130 pacientes com carcinoma colorretal (CCR) estadios I-III. Os pacientes foram submetidos a análise de DNA circulante tumoral (ctDNA) pré-operatório, 30 dias após cirurgia e a cada 3 meses até completar 3 anos. Por meio de sequenciamento completo do exoma, 16 variantes somáticas de nucleotídeos foram selecionadas para cada indivíduo. DNA livre circulante (cfDNA) era extraído de amostras de sangue (8,5ml) e, se caso encontrado pelo menos 2 das variantes previamente selecionadas, o exame era considerado positivo para a presença de ctDNA. O endpoint primário do estudo era sobrevida livre de recorrência (RFS). Na análise pré-operatória, em 88.5% das amostras foram identificadas a presença de ctDNA, com uma sensibilidade de 40% para estádio I, 92% II e 90% no estádio III. Em contrapartida, apenas 43% dos pacientes apresentavam CEA positivo no mesmo cenário. A presença de ctDNA 30 dias após cirurgia foi associada à reduzida RFS (HR 7,2, 95% IC, 2,7-19,0; P< 0.001). Dentre os 8 pacientes que apresentaram ctDNA positivo pré-quimioterapia (QT), 4 apresentaram clareamento após a QT. Todos os demais 4 (50%) que não apresentaram clareamento, apresentaram recorrência da doença durante o seguimento. A presença de ctDNA positivo durante o seguimento (N=75) foi associada à reduzida RFS (HR 43.5; 95% IC, 9,9-193.5; P< 0.001). Sensibilidade de 88% e especificidade de 98% para recorrência. A média de intervalo entre a identificação de ctDNA no plasma e recorrência radiológica foi de 8,7 meses (0,8-16,5 meses).

No segundo estudo (Wang et. al), 58 pacientes com CCR estádios I-III submetidos a ressecção cirúrgica em 4 centros na Suécia foram submetidos a análises sequenciadas de pesquisa de ctDNA por Safe-Seq, 1 mês após cirurgia e a cada 3-6 meses após. A taxa de recorrência nos pacientes com ctDNA positivo foi de 77%. Entre os 8 pacientes que tiveram recorrência, todos apresentavam ctDNA positivo (1 com estádio 1, 2 estadio II e 5 com estádio III). A presença de ctDNA precedeu a progressão radiológica em uma mediana de 4 meses (2-31 meses). 18 pacientes (31%) receberam quimioterapia conforme escolha do investigador, sendo o mesmo cegado para a presença ou não de ctDNA. 2 pacientes apresentaram positividade após a QT e eventualmente apresentaram recorrência. Interessantemente, entre os pacientes com ctDNA negativo (16 pt que receberam QT e 29 não), nenhum apresentou recorrência após uma mediana de seguimento de 49 meses.

 

Reinert T, Henriksen TV, Christensen E, et al. Analysis of plasma cell–free DNA by ultradeep sequencing in patients with stages I to III colorectal cancer [published online May 9, 2019]. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0528

Wang Y, Li L, Cohen JD, et al. Prognostic potential of circulating tumor DNA measurement in postoperative surveillance of nonmetastatic colorectal cancer [published online May 9, 2019]. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0512

Pesquisa de DNA circulante tumoral (ctDNA) como biomarcadores em câncer colorretal inicial.



Comentários do editor:
- Estudos interessantes, apesar de diferentes técnicas empregadas, em ambos, a presença de ctDNA antecedeu a progressão radiológica (9 e 3 meses respectivamente).

- A identificação de mutações somáticas por ctDNA no plasma apresenta maior sensibilidade quando comparada a técnicas não específicas como CEA para monitorização dos pacientes após ressecção cirúrgica.

- Foi empregada tecnologia para pesquisa de ctDNA personalizada, porém de difícil aplicação clínica para população em geral.

- Estudos com pequeno número de pacientes, entretanto fornecem dados questionadores quanto ao papel da quimioterapia em clarear doença residual e o potencial do ctDNA no auxilío no de/escalonamento de terapias adjuvantes. 

- Alguns estudos em andamento, como o NRG GI-005 nos EUA e DYNAMIC-III na Austrália fornecerão dados complementares, inclusive quanto a custo-efetividade das análises.