SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Vários estudos recentes demonstraram a associação entre composição do microbioma intestinal com resposta a tratamentos oncológicos, principalmente imunoterapia com inibidores de checkpoint (ICI). Manipular o microbioma intestinal a fim de aumentar respostas imunológicas como um adjuvante ao tratamento com ICIs é uma área de investigação promissora, quem tem despertado grande interesse científico. Vários estudos estão em andamento, investigando diversas intervenções, como: modificações da dieta, uso de pro/prebióticos, uso de antibióticos e transplante de microbiota fecal (FMT).

Os METs (microbial ecosystem therapeutics) são uma nova classe de medicamentos, que consiste em um consórcio de aproximadamente 30 espécies de bactérias oriundas das fezes de um doador único e cultivadas em laboratório. Eles foram concebidos como sendo alternativas à FMT, com a potencial vantagem de serem reproduzíveis, escaláveis e potencialmente mais seguras, tendo e vista que seu processo de produção é mais controlado. MET4 é um composto desenhado agrupando bactérias associadas a melhores respostas à imunoterapia.

O MET4-IO é um estudo de iniciativa do investigador (primeiro em sua classe), prospectivo e randomizado, avaliando MET4-IO em pacientes com tumores sólidos metastáticos recebendo imunoterapia com ICIs. Ele consiste em três coortes, totalizando 65 pacientes: 

A) Segurança (5 pacientes); B) Nunca expostos à ICIs (40 pacientes, randomizados 3:1); e C) PD à ICI mas elegíveis para tratamento além da progressão (10 pacientes, randomizados 1:1). Amostras fecais e de sangue são coletados antes do início do tratamento em cerca de 5 time-points.

O pôster em questão é uma análise preliminar de 25 pacientes (20 – MET4, 5 – controles) recrutados no estudo avaliando segurança, tolerabilidade e análise de microbioma fecal (Sequenciamento 16S rRNA). Para esta análise interina, os pacientes foram agrupados em expostos a MET4 e controles, independentemente dos grupos que foram alocados inicialmente. Foram analisadas 57 amostras fecais (41 casos e 17 controles).

O MET4 mostrou-se bem tolerado, com efeitos adversos atribuídos à MET4 em apenas uma minoria dos pacientes. Os efeitos adversos atribuídos ao MET4 mais frequentes foram: Empachamento e constipação em 13% dos pacientes. Em relação a efeitos adversos atribuídos a ICIs, o padrão apresentado foi consoante com literatura, não observando-se diferença significativa entre os grupos, denotando que o uso de MET4 não aumenta eventos adversos atribuídos a ICIs.

Em relação à análise de microbioma fecal, a abundância relativa de espécies associadas a MET4 foi maior no grupo exposto mensurado através de duas métricas (taxa MET4 > 0.01 e abundância relativa taxa MET4). Não houve mudança na diversidade do microbioma, tanto do grupo MET4 quanto do grupo controle. Entretanto, houve uma tendência de perda de diversidade de microbioma no grupo controle com o tempo, particularmente no grupo B. A colonização de MET4 foi heterogênea em termos de espécies (diferentes espécies colonizam em diferentes pacientes) e em termos individuais (diferentes indivíduos colonizam ou não MET4).

Em suma: Este foi o primeiro estudo avaliando MET4 em humanos. MET4 mostrou-se seguro e bem tolerado. Poucos efeitos adversos associados a MET4 – em geral (máximo G2 empachamento e constipação). Pacientes que receberam MET4 observou-se maior abundância das espécies associadas a MET4. Colonização foi heterogênea.

 

First-in-class microbial ecosystem therapeutics 4 (MET4) in metastatic solid cancer patients treated with immunotherapy: MET4-IO. Araujo DV et all. ASCO 2020. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3098).
Primeiro da classe microbial ecosystem therapeutics 4 (MET4) no tratamento de pacientes com tumors sólidos metastáticos tratados com imunoterapia: MET4-IO.

 

Comentário do autor:
Nesta análise preliminar mostramos que o uso de MET4 é bem tolerado e seguro. O estudo permanece recrutando; e análises metabolomica das amostras fecais e imunofenotipagem periférica já estão programadas. Baseado nas observações, estamos encerrando a coorte C (dificuldades de recrutamento – competição acirrada com outros estudos recrutando nesse mesmo espaço) e abrindo a coorte D, avaliando run-in de MET4 antes de tratamento com ICIs em pacientes com melanoma estádio III ou IV ressecados que irão iniciar imunoterapia como tratamento adjuvante.

Apesar de promissora, a manipulação de microbioma visando efeitos em imunoterapia é ainda uma área experimental. Publicações vindouras serão importantes para melhor compreender as interações entre microbioma intestinal e sistema e imunológico, e se é possível manipular o microbioma intestinal a favor de induzir melhores respostas imunológicas.

Autor: 
Dr. Daniel Vilarim Araujo, MD
Oncologista clínico pelo AC Camargo Cancer Center. Atualmente é clinical research fellow no Princess Margaret Cancer Centre.