SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O desenvolvimento de inibidores de checkpoint imune (ICI) revolucionou o tratamento de pacientes com melanoma metastático. Destaca-se a combinação de anticorpos contra o receptor de morte celular programada 1 (anti-PD-1) e contra a proteína associada ao linfócito T citotóxico 4 (anti-CTLA4), que se tornou uma opção de terapia padrão em primeira linha para pacientes com melanoma avançado. Em 2019, dados de seguimento de 5 anos do ensaio clínico CheckMate 067 demonstraram superioridade em sobrevida global para a combinação de nivolumabe e ipilimumabe, ou nivolumabe em monoterapia em comparação a ipilimumabe em monoterapia (sobrevida global mediana: não atingida vs. 36,9 vs. 19,9 meses, respectivamente). Entretanto, dados de seguimento após 5 anos não eram conhecidos.

O estudo CheckMate 067 é um estudo de fase III que randomizou pacientes com melanoma avançado para serem tratados em um de 3 braços: nivolumabe 1 mg/Kg + ipilimumabe 3 mg/Kg uma vez a cada 3 semanas por 4 doses seguido de nivolumabe 3 mg/Kg a cada duas semanas; nivolumabe 3 mg/Kg a cada duas semanas; ou ipilimumabe 3 mg/Kg a cada 3 semanas por 4 doses. O objetivo primário do estudo era avaliar a superioridade em sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) dos regimes com nivolumabe (combinação ou monoterapia) em relação ao tratamento com ipilimumabe em monoterapia. Note-se que o estudo não foi desenhado para avaliar superioridade de nivolumabe + ipilimumabe vs. nivolumabe. Nesta atualização de 6,5 anos de seguimento, os autores trazem uma análise post-hoc da sobrevida melanoma-específica (excluindo mortes não causadas por melanoma) e da SG de acordo com a melhor resposta ao tratamento.

Ao todo, 945 pacientes foram randomizados (314 para combinação, 316 para nivolumabe e 315 para ipilimumabe). Com um seguimento mínimo de 77 meses, a SLP favoreceu os regimes contendo nivolumabe, com medianas de 11,5 meses (IC 95% 8,7-19,3) para combinação, 6,9 meses (IC 95% 5,1-10,2) para nivolumabe e 2,9 meses (IC 95% 2,8-3,2) para ipilimumabe. Similarmente, a SG mediana foi superior nos grupos contendo nivolumabe: 72,1 meses (IC 95% 38,2-não atingida), 36,9 meses (IC 95% 28,2-58,7) e 19,9 meses (IC 95% 16,8-24,6) para combinação, nivolumabe e ipilimumabe, respectivamente. A sobrevida mediana melanoma-específica não foi atingida no grupo tratado com combinação, enquanto que foi de 58,7 meses no grupo tratado com nivolumabe e 21,9 meses no grupo tratado com ipilimumabe.

Em análise de subgrupo, pacientes com BRAF mutado tiveram desfechos melhores do que pacientes com BRAF selvagem, tanto em SLP e SG, enquanto pacientes com metástases hepáticas à apresentação tiveram desfechos piores em comparação aos pacientes sem lesões hepáticas. Estes resultados foram consistentes dentre os 3 braços do estudo.

As taxas de resposta objetiva se mantiveram inalteradas em relação à análise de 5 anos de seguimento: 58% com combinação, 45% com nivolumabe e 19% com ipilimumabe. A mediana de duração de resposta não foi atingida nos grupos tratados com nivolumabe e foi de 19,2 meses no grupo tratado com ipilimumabe. Pacientes que atingiram resposta completa tratados com nivolumabe (combinação ou monoterapia) tiveram SG em 72 meses de 82% e 87%, respectivamente, em comparação com 50% nos pacientes tratados com ipilimumabe.

Não foram detectados novos eventos adversos, com a taxa de eventos graus 3 e 4 mantendo-se em 59% para combinação, 24% para nivolumabe e 28% para ipilimumabe.

 

Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al: Long-Term Outcomes with Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients with Advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology 40:127-137, 2022.
Resultados a longo prazo com nivolumabe mais ipilimumabe ou nivolumabe somente versus ipilimumabe em pacientes com melanoma avançado.

 

Comentário do avaliador científico:

Desde 2015, a combinação de nivolumabe e ipilimumabe tem sido adotada como terapia de primeira linha para pacientes com melanoma avançado em várias partes do mundo. Os dados de 6,5 anos de seguimento deste estudo confirmam o benefício a longo prazo desta estratégia, manifesto pela sobrevida doença-específica, SG e manutenção de resposta em uma proporção significativa dos pacientes. Embora o estudo não tenha sido desenhado para testar a superioridade da combinação sobre nivolumabe, as taxas de resposta, SLP e SG numericamente superiores compelem ao uso da combinação em pacientes com bom performance status e que possam tolerar as potenciais toxicidades associadas ao tratamento. Monoterapia com anti-PD-1, entretanto, é adequada em casos selecionados.

Embora o uso de nivolumabe 3 mg/Kg + ipilimumabe 1 mg/Kg tenha demonstrado taxas de resposta comparáveis às doses clássicas e com menos toxicidade (CheckMate 511), não há dados robustos referentes à sobrevida global com esta estratégia. Isto é um fator importante a ser considerado em pacientes de alto risco, como pacientes com metástases cerebrais. Combinações menos tóxicas (ex.: nivolumabe e relatlimabe) devem ser testadas contra nivolumabe e ipilimumabe em ensaios clínicos randomizados.

 

Avaliador científico:

Dr. Thiago Pimentel Muniz
Residência em Oncologia Clínica pelo AC Camargo Cancer Center
Clinical Fellow – Melanoma and Skin Malignancies, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto