SBOC REVIEW

Abstract 1: Yoon-Koo Kang. Nivolumab (ONO-4538/BMS-936558) as salvage treatment after second or later-line chemotherapy for advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer (AGC): A double-blinded, randomized, phase III trial. Abstract No 02.

Apesar do tratamento quimioterápico em primeira e segunda linha estar bem estabelecido para o câncer gástrico e de junção esôfago-gastrica, o prognóstico e sobrevida desses pacientes permanece limitado. Esse estudo de fase III randomizou pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de JEG avançado, previamente tratados com duas ou mais linhas de quimioterapia, para receberem o anticorpo monoclonal anti-PD-1 Nivolumabe 3mg/kg a cada 2 semanas (n = 330) versus Placebo (n = 163). Com um seguimento de 5,6 meses, foi observado um benefício estatisticamente significativo em sobrevida global (SG) de 5,32 vs 4,14 meses (HR=0,63 [95% IC, 0,5- 0,78]) para os pacientes que receberam nivolumabe. Foi evidenciada um ganho em sobrevida livre de progressão 1,61 vs 1,45 meses (HR= 0.60 [95% IC, 0,50- 0,75]), e em taxa de resposta global de 11,2% vs 0% (RC + RP + DE) para o braço experimental versus placebo. Nivolumabe apresentou um perfil de tolerância favorável.

Comentários: Trata-se de estudo em população não selecionada e politratada. Apesar do ganho de sobrevida mediana ser numericamente pequeno, aqueles pacientes que se beneficiam parecem o apresentar por tempo prolongado com SG em 12m de 26,6% para nivolumabe versus 10,9% para placebo. A análise de biomarcadores está em andamento, e deverá definir melhor o subgrupo de maior beneficio.

Abstract 2: Julien Edeline. Gemox versus surveillance following surgery of localized biliary tract cancer: Results of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III trial. Abstract No 225.

Até o momento não existe tratamento adjuvante padrão estabelecido para neoplasia maligna de vias biliares. Esse estudo fase III randomizou 193 pacientes com neoplasia maligna de via biliar (colangiocarcinoma peri ou intra- ou extra-hepático e vesícula biliar) após cirurgia R0 ou R1 para receberem mais 12 ciclos de Gemox 85(QT) ou placebo(P). A maior parte dos pacientes era N0 (63%) e haviam recebido ressecção R0 (87%). Com um seguimento de 44,3 meses, não houve diferença significativa de sobrevida livre de recidiva (SLR) entre os braços tratamento e placebo, 30,4 vs 22 meses (HR= 0,83), respectivamente; p = 0,31). A análise de subgrupos não identificou uma subpopulação com beneficio. Surpreendemente, apenas 37% dos pacientes do braço QT completaram todo tratamento quimioterápico pós-operatório.

Comentários: Os resultados desse estudo eram bastante esperados e foram desapontadores por tratar-se de neoplasia com índices de recidiva altos apos ressecção. A raridade dessa neoplasia, e o fato de apenas 20% dos pacientes serem ressecáveis ao diagnóstico, impõe obstáculos à realização de estudos grandes randomizados. Aguardamos os resultados do estudo britânico BILCAP, avaliando o papel da capecitabina adjuvante.

Abstract 3: Jennifer A. Chan. Phase II trial of cabozantinib in patients with carcinoid and pancreatic neuroendocrine tumors (pNET). Abstract No 228.

A ativação VEGFR2 e c-MET tem sido implicada na carcinogênese do tumor neuroendócrino e a expressão de c-MET vem sendo associada a pior prognóstico e sobrevida. Esse estudo fase II com duas coortes incluiu 41pacientes com tumor carcinoide e 20 pacientes com pNET G1 ou G2, em progressão e sem limites de linhas prévias de tratamento. Os pacientes recebiam cabozantinibe 60 mg/dia, um inibidor de VEGFR2 e c-MET. Para seu desfecho primário de taxa de resposta por RECIST 1.1, 3/20 pacientes com pNET tiveram resposta parcial (RP) (ORR 15%, 95% CI 5-36%) e 15/20 doença estável (DE); para os carcinoides 6/41 pacientes apresentaram RP (ORR 15%, 95% CI 7-28%)e 26/41 DE. A sobrevida livre de progressão de 21,8 m (95% CI, 8,5-32,0m) em pacientes com pNET e 31,4 m (95% CI, 8.5 m-NR) naqueles com carcinoide. Os efeitos colaterais graus 3/4 mais observados foram hipertensão (13%), hipofosfatemia (11%), diarreia (10%), linfopenia (7%) e aumento de enzimas pancreáticas (8%) e 81% dos 53 pacientes que completaram >1 ciclo de tratamento necessitaram redução de dose.

Comentário: O cabozantinibe se mostrou uma droga ativa com taxa de resposta e sobrevida animadores, apesar da necessidade de redução de dose da medicação. Esperamos que estudos de fase III possam confirmar a atividade dessa droga.

Abstract 4: Scott Kopetz. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG 1406). Abstract No 520.

A mutação BRAF V600 é encontrada em aproximadamente 7% dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) estando associada a pior prognóstico e menor sensibilidade aos agentes quimioterápicos. Inibidores de BRFA (vemurafenibe) já foram testadas nessa população em monoterapia, com pouca atividade. Esse estudo de fase II incluiu 99 pacientes com CCRm, BRAF V600E mutados, RAS selvagem e previamente expostos a pelo menos uma linha de tratamento (uso de cetuximabe ou panitumumabe prévios era critério de exclusão). Os pacientes foram randomizados para receberem Irinotecano+Cetuximabe (IC) ou a mesma combinação associada a vemurafenibe (VIC). Os resultados da análise interina mostraram um ganho em SLP de 2,0 para 4,0m (HR 0,42, 95% CI [0,26, 0,66]; p = 0,0002). A taxa de resposta objetiva foi superior com a adição de vemurafenibe (16% vs. 4%) e a taxa de controle de doença alcançou 67% vs 22%. Algumas toxicidades graus 3/4 ocorreram mais no braço experimental como neutropenia (28% vs. 7%), anemia (13% vs. 0%) e náusea (15% vs. 0%), porém não houve aumento significativo de toxicidade cutânea.

Comentários: A inibição de BRAF e EGFR dentro da via de MAPK revela-se uma estratégia promissora para o tratamento desse subgrupo extremamente agressivo de câncer colorretal. Aguardamos a publicação dos dados de sobrevida ainda imaturos, mas o fato de 48% dos pacientes do braço controle terem feito crossover para receberem a adição de vemurafenibe talvez influencie os resultados.

Abstract 5: Michael J. Overman. Nivolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: Update from CheckMate 142. Abstract No 519.

Aproximadamente 4% dos tumores colorretais metastáticos estão associados a instabilidade microssatélite indicando deficiência do sistema de reparo de DNA (dMMR/MSI-H). Essas neoplasias apresentam uma numero maior de neoantígenos e infiltraçāo por células do sistema imune o que as tornaria alvo interessante para uso de inibidores de checkpoint. Esse estudo de fase II esta investigando a eficácia da imunoterapia com nivolumabe associado ou não a ipilimumabe em pacientes com dMMR/MSI-H CCR após falha a pelo menos uma linha de tratamento. Foram apresentados no congresso a atualização dos dados dos 74 pacientes que receberam nivolumabe 3mg/kg monoterapia. Foi observada uma taxa de resposta global de 31% e controle de doença de 69% pela análise dos investigadores. O tempo mediano para resposta foi de 2,7m e SLP em 12meses de 48,4%. A duração de resposta e SG mediana não foram alcançados, mas a taxa de SG observada foi de 83,4% (6m) e 73,8% (12 m). As respostas foram independentes da expressão de PD-L1, do status da mutação em BRAF ou KRAS, e do antecedente de síndrome de Lynch.

Comentários: os resultados confirmam os achados prévios de beneficio clinico, com um seguimento de 7,4m mais de 80% de pacientes com resposta inicial ao nivolumabe continuam ainda recebendo essa terapia. Apesar de representar uma pequena parcela dos pacientes com CCRm, vem se confirmando o valor da imunoterapia naqueles com dMMR/MSI-H.

Marcela Crosara, MD.
Medica Oncologista especialista em tumores gastrointestinais do Hospital Sírio-libanês – Unidade Brasília.