SBOC REVIEW

Abstract 1 – Alexander M. Eggermont, “Ipilimumab (IPI) vs placebo (PBO) after complete resection of stage III melanoma: final overall survival results from the EORTC 18071 randomized, double-blind, phase 3 trial”, No= LBA2_PR

Nesse estudo de fase 3, que buscou determinar o efeito do uso do ipilimumabe no contexto adjuvante, 951 pacientes com melanoma estádio III (excluindo-se aqueles com volume de doença nodal ≤1mm/metástases em trânsito) foram randomizados para placebo ou ipilimumabe na dose de 10mg/Kg por 4 aplicações, seguidas de doses de manutenção a cada 3 meses por até 3 anos. Ainda que os dados de sobrevida livre de recorrência (desfecho primário do estudo) tenham sido previamente publicados (mediana SLR atualizada 27.6 vs 17.1m; HR 0.76; IC95% 0.64-0.89; p=0.0008), foi apresenta a aguardada análise final de sobrevida global (SG). O uso do ipilimumabe resultou em maior proporção de pacientes vivos em 5 anos: 65.4% vs 54.4% (HR 0.72; IC95% 0.58-0.88; p=0.001), confirmando o impacto favorável em SG. Eventos adversos (EA) graus 3-4 ocorreram em 54.1% dos pacientes tratados com ipilimumabe, incluindo 5 óbitos. Convém salientar que pacientes tratados com ipilimumabe receberam uma mediana de 4 aplicações, e apenas 28.9% receberam 7 ou mais doses (equivalentes a 1 ano de tratamento).

* A integra do trabalho esta publicada no NEJM – Eggermont e cols. NEJM 2016 PMID: 27717298.

Comentário: Trata-se do primeiro estudo a demonstrar impacto em SG com uso de bloqueadores de co-receptores imunes no contexto adjuvante. Todavia, o regime utilizado resultou em elevada incidência de EAs. Ademais, apenas uma proporção pequena de pacientes recebeu tratamento com agentes anti-CTLA4 ou anti-PD1 no momento da recidiva. Dessa forma, o impacto dessa estratégia frente à disponibilidade de tratamentos eficazes no momento da recidiva, a melhor dose e a eficácia em comparação ao interferon são questões em aberto.

Abstract 2 – Paolo A. Ascierto, “Overall survival (OS) and safety results from a phase 3 trial of ipilimumab (IPI) at 3mg/kg vs 10mg/kg in patients with metastatic melanoma (MEL)”. No = 11060

Nesse estudo randomizado, 727 pacientes com melanoma avançado (não previamente expostos a bloqueadores de co-receptores imunes ou inibidores do BRAF) foram randomizados para tratamento com ipilimumabe na dose de 10mg/kg ou 3mg/kg (dose padrão usualmente empregada), com aplicações a cada 21 dias por até 4 ciclos. Após seguimento mínimo de 43 meses, o uso de ipilimumabe 10mg/kg se associou a SG superior (SG mediana: 15.7 vs 11.5m; HR 0.84; IC95% 0.70-.099; p=0.04) e maior proporção de pacientes vivos em 3 anos (31.2% vs 23.2%), porém ás custas de maior incidência de eventos adversos graus 3/4 relacionados ao tratamento (33.5% vs 17.4%). As taxas de resposta objetiva foram próximas entre os braços de tratamento: 15% vs 12%, respectivamente.

Comentário: O estudo confirma a superioridade da dose de 10mk/kg de ipilimumab. Ainda que o impacto desses resultados seja minorado frente à mudança nas recomendações de tratamento em 1ª linha, que agora incorporam agentes anti-PD1 ou bloqueio combinado BRAF/MEK, trata-se de um dado relevante à prática clínica, já que o ipilimumabe poderá ser empregado em linhas subsequentes de tratamento. Aspectos como custo-efetividade e perfil de toxicidades devem ser ponderados.

Abstract 3 – Caroline Robert, “Three-year estimate of overall survival in COMBI-v, a randomizaed phase 3 study evaluating first-line darbafenib (D) + trametinib (T) in patients (pts) with uresectable or metastatic BRAF V600E/K-mutant cutaneous melanoma”, No=LBA40.

No estudo de fase 3, duplo-cego, COMBI-v, 704 pacientes com melanoma avançado foram randomizados para dabrafenibe e trametinibe ou vemurafenibe em monoterapia. A presente atualização trouxe os dados de SG em 3 anos, confirmando o impacto favorável do uso do bloqueio combinado com inibidores do BRAF/MEK, quando comparados ao uso de inibidor do BRAF em monoterapia (SG 3aa 45% vs 31%; mediana SG 26.1 vs 17.8m; HR 0.68). O ganho previamente reportado em taxa de resposta se manteve (taxa de resposta objetiva 67% vs 53%), com mediana de duração de resposta de 13.8 meses nos pacientes tratados com a combinação. Convém ressaltar que 70% dos pacientes com DHL normal e menos de 3 sítios de doença estavam vivos em 3 anos.

Comentário: A atualização desse estudo, de forma análoga ao reportado por Flaherty et al. com o estudo COMBI-d na ASCO de 2016, confirma o benefício no longo prazo associado ao uso do bloqueio combinado de inibidores de BRAF e inibidores do MEK, com impressionantes 45% dos pacientes vivos em 3 anos, chegando a 70% em subgrupos selecionados.

Abstract 4 – Alessandro Gronchi, “Full-dose neoadjuvant anthracycline+ifosfamide chemotherapy is associated with a relapse-free survival (RFS) and overall survival (OS) benefit in localized high-risk adult soft tissue sarcomas (STS) of the extremities and trunk wall: interim analysis of a prospective randomized trial”, No= LBA6_PR

O uso de tratamento peri-operatório sistêmico com intuito curativo em pacientes com sarcomas de partes moles permanece extremamente controverso. Nesses estudo multicêntrico, pacientes com sarcomas de partes moles de alto grau e mais de 5cm, com origem em extremidade ou parede torácica, foram randomizados para 3 ciclos de tratamento pré-operatório com ifosfamida 9g/m²/ciclo + epirrubicina 120mg/m²/ciclo (convencional) ou tratamento individualizado por histologia: sarcoma pleomórfico desdiferenciado – gemcitabina/docetaxel; liposarcoma mixóide/células redondas – trabectedina; leimiossarcoma – gemcitabina/DTIC; sarcoma sinovial – ifosfamida em altas doses; tumor maligno de bainha de nervo periférico – ifosfamida/etoposide. Após randomização de 287 pacientes, o estudo foi interrompido precocemente devido a maior número de eventos dentre os pacientes tratados conforme histologia (sobrevida livre de recorrência em 6m: 62% vs 38% a favor do tratamento convencional com epirrubina/ifosfamida; p=0.004) e menor sobrevida global em relação aos pacientes tratados de forma convencional (SG em 46m: 89% vs 64%; p=0.033).

Comentário: Apesar dos avanços com terapias individualizadas em outros campos da oncologia, o estudo reforça a importância de regimes convencionais baseados em antraciclinas e ifosfamida como terapia padrão nos variados tipos de sarcomas de partes moles tratados com intuito curativo. Apesar da relevância e aplicabilidade do estudo, alguns aspectos relacionados ao tratamento peri-operatório em sarcomas permanecem indefinidos, como duração total ideal e melhor sequencia em relação ao momento da cirurgia e radioterapia.

Rodrigo Munhoz, MD 
Médico Oncologista especialista em melanoma/sarcomas do Centro de Oncologia – Hospital Sírio Libanês e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, FMUSP.