SBOC REVIEW

1. M. McCormack et al. A randomised phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiation compared with chemoradiation alone in locally advanced cervical cancer: The GCIG INTERLACE trial. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/annonc/annonc1358 (Abstract LBA8)

2. D. Lorusso et al. Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer: A randomized, double-blind, phase III ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/annonc/annonc1358 (Abstract LBA38)

3. I. Vergote et al. A global, randomized, open-label, phase III study of tisotumab vedotin vs investigator’s choice of chemotherapy in 2L or 3L recurrent or metastatic cervical cancer: innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/annonc/annonc1358(Abstract LBA9)

4. N. Colombo et al. Phase III double-blind randomized placebo controlled trial of atezolizumab in combination with carboplatin and paclitaxel in women with advanced/recurrent endometrial carcinoma. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/annonc/annonc1358 (Abstract LBA40)

5. S. Westin et al. Durvalumab (durva) plus carboplatin/paclitaxel (CP) followed by maintenance (mtx) durva ± olaparib (ola) as a first-line (1L) treatment for newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer (EC): Results from the phase III DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 trial. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/annonc/annonc1358 (Abstract LBA41)

 

Ganho de SLP e SG com quimioterapia neoadjuvante para câncer de colo de útero localmente avançado: INTERLACE trial

O maior avanço para tumores ginecológicos na ESMO 2023 foi em um cenário que não tínhamos novidades ainda nesse século que é o câncer de colo de útero localmente avançado. Há mais de 20 anos o tratamento padrão é com quimioterapia a base de platina concomitante a radioterapia, porém com taxas de recorrência da ordem de 50%.

Nesse contexto foi apresentado o estudo INTERLACE, que se trata de um estudo de fase 3, randomizado, com 500 pacientes com adenocarcinoma, carcinoma escamoso ou adenoescamoso de colo de útero (82% subtipo escamoso), estágios IB1 com linfonodo + ou IB2 a IVA (maior parte estágio II) randomizadas para receber o tratamento padrão com quimioterapia + radioterapia versus quimioterapia de indução com carboplatina AUC 2 e paclitaxel 80 mg/m2 semanal, durante 6 semanas, seguida por quimioterapia + radioterapia na sétima semana de tratamento. Os endpoints primários eram SLP e SG.

O que o estudo mostrou foi um ganho de SLP para o braço de indução (HR 0,65; IC 95%:0,46-0,91, p=0,013). Em 5 anos houve um ganho de absoluto de 9%, com 73% das pacientes sem progressão no braço experimental versus 64% no braço controle.

Em termos de SG também houve benefício estatisticamente significativo (HR 0,61: IC95%:0,40-0,91, p=0,04). Em 5 anos houve um ganho de absoluto de 8%, com 80% das pacientes vivas no braço experimental vs 72% no braço controle.
Essa é uma estratégia de tratamento muito interessante, que além de ter se mostrado muito eficaz, pode ser incorporada na nossa rotina imediatamente, uma vez que são tratamentos disponíveis até mesmo no sistema público de saúde. Portanto, esse é o novo padrão de tratamento para câncer de colo de útero localmente avançado.

 

A chegada da imunoterapia no cenário do câncer de colo de útero localmente avançado: KEYNOTE A18

Existe um racional interessante para o uso da imunoterapia no cenário do câncer de colo de útero, doença localmente avançada, uma vez que essa estratégia é extremamente efetiva no cenário de doença metastática com o pembrolizumab em 1a linha para pacientes PDL1 positivos e o cemiplimabe em 2a linha. Porém, até então tivemos a publicação dos dados negativos do estudo Calla com o anti- PDL1, durvalumab concomitante e adjuvante a quimioterapia.

Nesse contexto foi apresentado o KEYNOTE A18, estudo de fase 3, randomizado, duplo cego com 1060 pacientes estágio FIGO 2014 IB2-IIB com linfonodo positivo ou estágio III-IVA randomizadas para o tratamento padrão com quimioterapia + radioterapia versus o tratamento padrão + pembrolizumab concomitante e adjuvante por 2 anos de tratamento no total. Importante destacar que cerca de 95% das pacientes eram PDL1 +. Os endpoints primários foram SLP e SG.

O que o estudo mostrou, na primeira análise especificada pelo protocolo, com acompanhamento mediano de 17,9 meses, foi um ganho de SLP para pembrolizumabe + QTRT (HR=0,70 [IC 95%, 0,55-0,89; P = 0,0020]). Em 2 anos, houve um ganho absoluto de cerca de 10%, com 67,8% sem progressão no braço experimental vs 57,3% no braço controle; a SLP mediana não foi alcançada em nenhum dos grupos. Os resultados foram consistentes em todos os subgrupos pré-especificados.

Com apenas 103 eventos (maturidade de 42,9%), a adição de pembrolizumabe a QTRT mostrou uma tendência favorável em SG (HR=0,73 [IC 95%, 0,49-1,07]). Em 2 anos houve um ganho absoluto de 7%, com 87% das pacientes vivas no braço experimental Vs 80% no braço controle.

Portanto a imunoterapia é um tratamento promissor também no cenário de doença localmente avançada, pendente ainda ganho de SG com seguimento mais longo. A pergunta será como incorporar o INTERLACE e o KEYNOTE à prática clínica.

Temos que lembrar que essa é uma doença de país subdesenvolvido, com pouco acesso a recursos e desse modo a quimioterapia de indução com carboplatina e paclitaxel (INTERLACE) é mais factível. Caso confirme ganho de SG, o pembrolizumabe poderá ser uma opção naquelas pacientes com acesso à saúde suplementar.

 

Estudo de fase 3 avaliando o ADC tisotumab vedotin em 2a ou 3a linha de câncer do colo de útero

Outro estudo muito importante em colo de útero na ESMO 2023, porém agora no cenário de doença metastática, foi o InnovaTV 301. É um estudo de fase 3, randomizado, que avaliou o uso de um anticorpo conjugado a droga, anti fator tecidual, chamado tisotumabe vedotin em pacientes com haviam recebido não mais que 2 linhas de tratamento sistêmico para doença metastática e já expostas a doublet de platina com ou sem imunoterapia e/ou bevacizumab (63,9% e 27,5% das pacientes receberam terapia prévia com bevacizumabe e anti-PD1, respectivamente). Foram 502 pacientes randomizadas ao tisotumab ou QT de escolha do investigador que poderia ser topotecano, vinorelbina, gemcitabina, irinotecano ou pemetrexed. O endpoint primário foi SG e secundários SLP, taxa de resposta e segurança.

E o que o estudo mostrou foi um ganho de SG para o braço de tisotumab (HR=0,70; IC 95% 0,54-0,89; p=0,0038), com mediana de 11,5 meses para o braço experimental vs 9,5 meses para o braço controle (ganho absoluto de 2 meses).

Em termos de SLP, houve um benefício estatisticamente significativo (HR=0,67 [IC 95%, 0,54-0,82]; p<0,0001), com mediana de 4,2 meses para o braço experimental vs 2,9 meses no braço controle.

Em relação a taxa de resposta, esta é superior com tisotumab vedotin, 18% vs 5%. A maioria dos pacientes apresentou pelo menos 1 evento adverso relacionado ao tratamento (TV: 87,6% [grau ≥3: 29,2%] versus quimioterapia: 85,4% [grau ≥3: 45,2%]). Os efeitos adversos foram consistentes com o perfil de segurança conhecido, incluindo eventos oculares, neuropatia periférica e sangramento.

Apesar dos ganhos modestos em números absolutos temos que lembrar que esse é um cenário com prognóstico bastante reservado e TV deve se tornar mais uma opção de tratamento quando a medicação chegar ao Brasil e for aprovada pelas agências regulatórias.

Nos EUA, a monoterapia com TV já tem aprovação acelerada para o tratamento de pacientes com câncer cervical recorrente ou metastático com progressão de doença durante ou após a quimioterapia.

 

Estudo de fase 3 avaliando atezolizumab em combinação com quimioterapia no cenário de câncer de endométrio doença avançada/recorrente em 1a linha

Estudos recentes mostraram benefício com a adição de imunoterapia à quimioterapia em 1a linha de câncer de endométrio avançado/recorrente (pembrolizumabe e dostarlimabe). O Attend é mais um estudo de fase 3 que avalia a eficácia da imunoterapia nesse cenário, desta vez com o uso do anti-PDL1 atezolizumab.

Trata-se de estudo de fase 3 que randomizou 550 pacientes numa proporção 2:1 para receber QT + atezolizumabe concomitante e de manutenção até progressão da doença versus QT isolada. O endpoint primário foi SLP na população com deficiência de enzimas de reparo, se positivo, era avaliada SLP na população geral e, se positivo, SG na população geral.

Das 549 pacientes incluídas, 125 (22,8%) apresentavam tumores com deficiência nas enzimas de reparo, 352 (64,1%) tinham histologia carcinoma endometrioide; 369 (67,2%) apresentavam doença recorrente e 148 (82,2%) dos casos se apresentaram com doença metastática.

O estudo mostrou ganho de SLP na população deficiente (HR 0,36 IC 95%: 0,23-0,57; p=0,0005; SLP mediana: não alcançada vs. 6,9 meses para atezolizumabe vs placebo). A superioridade na SLP foi confirmada na população geral (HR=0,74 IC 95%: 0,61-0,91; p=0,0219; mediana da PFS: 10,1 meses vs 8,9 meses para atezolizumabe vs placebo). Já a análise interina da SG na população geral indicou uma tendência a favor do atezolizumabe, apesar de 45 (24,3%) pacientes que receberam placebo terem recebido imunoterapia como terapia subsequente. Em análise exploratória da população com enzimas de reparo proficientes, a imunoterapia não mostrou benefício ao ser adicionada a QT tanto em termos de SLP quanto SG.

Esse é mais um estudo que consolida a imunoterapia em combinação com QT em 1a linha de câncer de endométrio, principalmente para população com deficiência em enzimas de reparo.

Estudo de fase 3 avaliando durvalumab +/- olaparibe de manutenção em combinação com quimioterapia no cenário de câncer de endométrio doença avançada/recorrente em 1a linha

O DUO-E é o quarto estudo de fase 3 que avalia a eficácia da imunoterapia no cenário de 1a linha de câncer de endométrio avançado/recorrente, porém, desta vez com a estratégia de tentar adicionar um inibidor da PARPi à combinação.

Esse estudo randomizou 720 pacientes, com estágio III ou IV ou tumor recorrente, em 3 braços, QT apenas, ou QT + durvalumab concomitante e de manutenção, ou QT+ durvalumab concomitante e manutenção + olaparibe de manutenção. O endpoint primário foi SLP para a comparação entre os braços durvalumab vs QT apenas e durvalumab + olaparibe Vs QT apenas.

O estudo mostrou um ganho de SLP na população geral para os dois desfechos primários com mediana de 9,6 meses para QT isolada, 10,2 meses para QT + imunoterapia (HR=0,71 (0,57–0,89); p=0,003) e 15,1 meses para QT + imunoterapia + olaparibe (HR=0,55 (0,43–0,69); p<0,0001). O ganho com imunoterapia isolada, como esperado, foi maior na população com deficiência nas enzimas de reparo, com mediana não atingida para imunoterapia versus 7 meses para QT isolada (HR=0,42/ 0,22–0,80) e, aparentemente, nessa população o olaparibe não acrescentou benefício quando associado a imunoterapia (HR=0,41/ 0,21–0,75).

Na população com proficiência nas enzimas de raparo, o benefício mais pronunciado foi de quem recebeu durvalumabe mais olaparibe, com mediana de 15 versus 9,7 meses para placebo (HR=0,57/ 0,44–0,73) destacando, talvez, um papel para o inibidor da PARPi nessa população, porém ainda com a necessidade de outros dados confirmatórios e explorar se há uma subpopulação dentro dos proficientes que mais se beneficia da combinação, como PDL1 positivo ou deficiência na via de recombinação homóloga.

 

Avaliador científico:

Dr. Henrique Alkalay Helber

Oncologista Clínico no Hospital Israelita Albert Einstein e Hcor

Membro-diretor do grupo EVA