SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Cerca de 40-60% dos pacientes com melanoma possuem mutação em BRAFV600. Atualmente, dispomos de duas modalidades eficazes de tratamento para estes: inibidores de immunecheckpoint com anti-PD-1 associado ou não a anti-CTLA4 e associação dos inibidores de BRAF e MEK (iBRAF/MEK). Na prática clínica, a seleção de tratamento inicial é baseada em comparações indiretas, sendo a decisão terapêutica baseada na cinética de resposta de cada modalidade, associada em fatores clínicos relacionados a doença (ex: sítio e volume de metástase, presença de sintomas) e ao paciente (ex: comorbidades e preferências pessoais). Dados prospectivos sobre o impacto de cada estratégia nos desfechos de eficácia e segurança são escassos. Nesta última edição on-line do Journal of Clinical Oncology, Ascierto et al. trazem os resultados do estudo SECOMBIT que avalia 3 diferentes estratégias de sequenciamento para pacientes com melanoma metastático com mutação BRAFV600.

SECOMBIT é um estudo prospectivo de fase II randomizado de 3 braços não comparativos, em que pacientes com melanoma metastático com mutação em BRAFV600 foram randomizados para braço (A) encorafenibe-binimetinibe seguido de ipilimumabe-nivolumabe na progressão; braço (B) ipilimumabe-nivolumabe seguido de encorafenibe-binimetinibe na progressão ou braço (C) encorafenibe-binimetinibe por 8 semanas seguido por ipilimumabe-nivolumabe e encorafenibe-binimetinibe na progressão. O objetivo primário do estudo é demonstrar uma sobrevida global (SG) mediana não inferior a 15 meses (hipótese nula), de forma independente em cada braço. Um total de 209 pacientes foram randomizados entre os 3 braços, não havendo alcançado sobrevida global mediana em nenhum dos braços após 32,2 meses de seguimento. A SG em 3 anos observada nos braços (A), (B) e (C) foram de 65%, 69% e 60%, respectivamente, atingindo objetivo primário para todos os braços. Como desfechos secundários, o observou-se ainda sobrevida de livre de progressão total (intervalo entre a randomização e progressão ao segundo tratamento ou morte) nos 3 anos de 41% (IC 95% 29 – 53%), 53% (IC 95% 43 – 63%) e 54% (IC 95% 42 – 66%) nos braços (A), (B) e (C), respectivamente. As taxas de resposta objetiva (TRO) foram de 87%, 44,9% e 82,4% para os braços (A), (B) e (C) no primeiro tratamento e de 25,7%, 57,9% e 62,2% para o segundo tratamento. O perfil de segurança observados para cada tratamento foi consistente com dados prévios da literatura, sendo observado maior incidência de eventos adversos graves no braço (B), especialmente com mais efeitos gastrointestinais característicos da combinação ipilimumabe-nivolumabe (59% braço (B) versus 39% no braço (A) e 38% no braço (C)).

Por fim, este estudo traz dados prospectivos importantes sobre eficácia e segurança de 3 diferentes estratégias de sequenciamento para o tratamento de melanoma metastático com mutação BRAFV600, evidenciando os ganhos em sobrevida global com a introdução de imunoterapia e terapia-alvo ao arsenal terapêutico.

 

 

Ascierto PA, Mandalà M, Ferrucci PF, Guidoboni M, Rutkowski P, Ferraresi V, et al. Sequencing of Ipilimumab Plus Nivolumab and Encorafenib Plus Binimetinib for Untreated BRAF -Mutated Metastatic Melanoma (SECOMBIT): A Randomized, Three-Arm, Open-Label Phase II Trial. J Clin Oncol. 2022 Sep 1; Available from:https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02961.
Sequência de Ipilimumabe com Nivolumabe e Encorafenibe com Binimetinibe para melanoma metastático BRAF-positivo (SECOMBIT): Estudo de fase II de 3 braços aberto, randomizado.

 

Comentário do avaliador científico:

SECOMBIT é um estudo de fase II pequeno, com número limitado de pacientes e limitações estatísticas que não permitem comparações diretas entre as 3 estratégias. No entanto, traz dados prospectivas importantes para prática clínica sobre sequenciamento. Embora não permita comparação formal entre os braços, os resultados mostram SG numericamente superiores para o braço de ipilimumabe-nivolumabe inicial. Os resultados corroboram ainda para existência resistência cruzada entre imunoterapia e iBRAF/MEK, evidenciados pela menor TRO para imunoterapia após falha de iBRAF/MEK quando comparado a pacientes tratados na primeira linha (44,9% vs 25,7%). Estes resultados vão ao encontro dos resultados do estudo DREAMseq; estudo de fase III que demostrou superioridade da sequência ipilimumabe-nivolumabe seguido de dabrafenibe-trametinibe na progressão em comparação com a sequência inversa.

Embora estes resultados favoreçam primeira linha com combinação de imunoterapia, a sequência do tratamento do melanoma metastático permanece em aberto. Pacientes com rapidamente progressiva podem eventualmente se beneficiar da elevada TRO e cinética da resposta dos iBRAF/MEK. Assim, estratégias “sanduíche” como no braço (C), merecem consideração e melhor avaliação em estudos prospectivos.

 

Avaliador científico:

Dr. Fábio Nasser Santos
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Hospital A.C. Camargo
Oncologista clínico da Fujiday, Rede D´Or Fortaleza
Diretor técnico do Oncocentro Ceará, Fortaleza - CE
Doutorado pela Unifesp