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SBOC REVIEW

Sistema Nervoso Central – Especial ASCO

Eficácia e segurança do larotrectinibe em pacientes adultos e pediátricos com tumores primários do sistema nervoso central com fusão do receptor da tropomiosina quinase (TRK)

Resumo do artigo:

Foram identificados pacientes inscritos em dois ensaios clínicos (NCT02637687, NCT02576431). Dos 33 pacientes incluídos, 82% possuíam gliomas de alto grau recorrente. Larotrectinibe foi realizado até progressão de doença, interrupção ou toxicidade limitante. A idade média foi de 8,9 anos (variação de 1,3-79,0); 26 pacientes eram pediátricos (<18 anos). Os pacientes foram extensamente pré-tratados com cirurgia, radioterapia e terapia sistêmica.

A taxa de resposta objetiva (TRO) em todos os pacientes foi de 30% (IC 95% 16-49), com 3 respostas completas (todas em pacientes pediátricos), 7 respostas parciais, 20 doenças estáveis e 3 doenças progressivas. A TRO em pacientes com gliomas de alto grau e gliomas de baixo grau foi de 26% (IC 95% 9-51) e 38% (IC 95% 9-76), respectivamente. A mediana de sobrevida livre progressão (SLP) foi de 18,3 meses (IC 95% 6,7 - NE) em um acompanhamento médio de 16,5 meses. A sobrevida global mediana (SG) não foi alcançada (IC 95% 16,9 - NE), com uma taxa de SG em 12 meses de 85% (IC 95% 71-99). Os eventos adversos foram em sua maioria grau 1 e 2.

 

Efficacy and safety of larotrectinib in adult and pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive primary central nervous system tumors. Abstract 2002.
Eficácia e segurança do larotrectinibe em pacientes adultos e pediátricos com tumores primários do sistema nervoso central com fusão do receptor da tropomiosina quinase (TRK).

 

Comentários Dr. Daniel Marques:

Larotrectinibe demostra bom controle de doença em pacientes portadores de tumores primários do SNC com fusão do gene NTRK. Apesar de ser rara em gliomas, a pesquisa da fusão do NRTK é indispensável para manejo terapêutico dos tumores primários do sistema nervoso central independente da idade.

 


 

Resultados a longo prazo do GEINO 1401: Pacientes radomizados para interromper ou continuar temozolomida até 12 ciclos

Resumo do artigo:

Este estudo analisou os resultados de longo prazo de sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) de pacientes com diagnóstico de glioblastoma (GBM), tratados com quimiorradioterapia e temozolomida adjuvante (TMZ).

Os 159 pacientes foram randomizados (1:1) para terapia padrão de 6 meses ou grupo experimental de continuar até 12 ciclos de TMZ. Houve estratificação com base no status de MGMT e presença ou ausência de doença mensurável na inclusão.

A sobrevida média foi de 22,0 meses para o braço de controle e 18,2 para o braço experimental, HR 0,957 (IC 95% 0,806-1,136, p = 0,615). Aos 2 anos da randomização, havia 61% de sobreviventes no grupo TMZ e 62% no grupo controle.

 

Long-term results of the GEINO 1401 TRIAL: Randomizing patients to stop or to continue temozolomide until 12 cycles. ABSTRACT 2013.
Resultados a longo prazo do GEINO 1401: Pacientes radomizados para interromper ou continuar temozolomida até 12 ciclos.

 

Comentários Dr. Daniel Marques:

Os resultados demonstram a ausência de benefício em prolongar o uso de TMZ para além dos seis ciclos recomendados. Não foram detectados ganhos em sobrevida, que foi numericamente maior no grupo controle e independente do status de metilação MGMT.

 


 

Estudo de fase 3 de marizomibe em combinação com QRT baseada em temozolamida versus QRT isolada em pacientes com GBM recém diagnosticados

Resumo do artigo:

O estudo MIRAGE é um estudo multicêntrico, randomizado, controlado, aberto, de superioridade, de fase 3, que se propôs a avaliar se a intensificação do tratamento padrão com QRT para os pacientes com GBM recém diagnosticados.

O estudo incluiu pacientes com GBM tratados com cirurgia total, parcial ou biópsia apenas, virgens de tratamentos sistêmicos, e excluiu aqueles IDH mutados. Um total de 749 pacientes foram randomizados 1:1 para receberem o tratamento padrão de QRT baseada em temozolamida (TMZ/RT à TMZ) ou o tratamento padrão associado ao inibidor irreversível de proteassoma marizomibe, baseado em resultados de estudos de fase 1/2.

O estudo foi negativo para o desfecho primário de SG na população total (15,9 meses vs 14,5 meses; HR 0,99) e também para o desfecho secundário de SLP. Além disso, foi associado a mais eventos adversos, incluindo eventos G3/4 (42,6 vs 20,5%) – dentre eles, eventos de neurotoxicidade (ataxia, cefaleia) e psiquiátricos (alucinações). Diante disso, o estudo foi interrompido após uma análise interina pré-planejada. Análises adicionais, incluindo dados de sobrevida estratificada de acordo com o status de metilação de MGMT são aguardadas.

 

A phase III trial of marizomib in combination with temozolomide-based radiochemotherapy versus temozolomide-based radiochemotherapy alone in patients with newly diagnosed glioblastoma. ABSTRACT 2004.
Estudo de fase 3 de marizomibe em combinação com QRT baseada em temozolamida versus QRT isolada em pacientes com GBM recém diagnosticados.

 

Comentários Dr. Daniel Marques:

O estudo não mostrou benefício na intensificação do tratamento padrão com QRT baseado em temozolamida para os pacientes com GBM recém diagnosticados, permanecendo assim QRT como o tratamento padrão.

 


 

Estudo de fase II de inibição de BRAF/MEK em craniofaringioma papilífero recém diagnosticado

Resumo do artigo:

O craniofaringioma, um tumor supra-selar raro de crianças e adultos, pode levar a graves sequelas decorrentes da compressão de estruturas nobres, e tratamentos com cirurgia e radioterapia podem levar a grande morbidade.

Os subtipos clássicos são: 1) adamantinomas (crianças e adultos), em 95% dos casos associados a mutações de CTNNB1; 2) papilífero (adultos), em 95% dos casos associados a mutações BRAF V600E.

Esse estudo avaliou a eficácia da inibição de BRAF/MEK em pacientes com craniofaringioma papilífero virgens de tratamento. Trata-se de estudo de fase 2, braço único, que incluiu 16 pacientes com craniofaringioma com mutação no BRAF V600E que não haviam recebido RT previamente. Eles receberam vemurafenibe/cobimetinibe VO em ciclos de 28 dias. A idade mediana foi 49,5 anos. Após um follow up mediano de 22 meses e uma média de 8 ciclos de tratamento, todos os pacientes que completaram 1 ou mais ciclos responderam, 94% (15/16). O único paciente que não respondeu recebeu apenas 2 dias de tratamento até suspender o tratamento devido a toxicidade.

A redução tumoral mediana foi de 91%. A SLP em 24 meses foi de 93% e a SG 100%. Toxicidades maior ou igual a grau 3 ocorreram em 12 pacientes (rash em 6), sendo que 3 pacientes descontinuaram o tratamento.

 

Alliance A071601 – Phase II trial of BRAF/MEK inhibition in newly diagnosed papillary craniopharyngiomas. ABSTRACT 2000.
Estudo de fase II de inibição de BRAF/MEK em craniofaringioma papilífero recém diagnosticado.

 

Comentários Dr. Daniel Marques:

O uso de iBRAF/MEK torna-se promissor como opção de tratamento para pacientes virgem de tratamento e pode ser uma alternativa considerando as morbidades do tratamento padrão com cirurgia ou radioterapia.

 


 

Estudo “gatilho” de fase 0/2 de inibidores de CDK 4/6 mais inibidores de ERK 1/2 em GBM recidivados

Resumo do artigo:

Sabe-se que as vias de sinalização RB-CDK4/6 e MAPK são desreguladas no GBM. O recente estudo de fase 0 recente com ribociclibe em GBM recidivado sugere que a atividade de inibidores de CDK4/6 em monoterapia não é durável. Uma explicação é que a inibição de CDK4/6 nesses pacientes está associada ao “upregulation” de ERK1/2. Daí vem o racional de combinar iCDK4/6 com inibidores de RAS/ERK ou inibidores da via PI3K-AKT-mTOR.

Diante disso, está em andamento estudo de fase 0, de duas drogas, da associação do primeiro inibidor seletivo de ERK1/2 (LY3214996) com o inibidor seletivo de CDK4/6, abemaciclibe, em GBM recidivado, visando avaliar dados de farmacocinética, farmacodinâmica e toxicidades.

Esse estudo multicêntrico, de fase 0, incluiu GBM recidivado com: 1) expressão intacta de RB, 2) >30% de expressão de pERK e 3) deleção de CDKN2A/B ou amplificação de CDK4/6.

O estudo concluiu que a combinação de abemaciclibe e LY3214996 atinge concentrações farmacologicamente relevantes em GBM e estão associados a supressão das vias RB e proliferação tumoral. Nenhuma toxicidade dose-limitante foi observada.

Baseado nessa análise interina, está em recrutamento estudo de fase 2, avaliando-se iCDK4/4 com ou sem o iERK1/2, com n previsto de 25 pacientes.

 

A phase 0 ‘trigger’ trial of CDK4/6 plus ERK1/2 inhibitors in recurrent glioblastoma. ABSTRACT 2005.
Estudo “gatilho” de fase 0/2 de inibidores de CDK 4/6 mais inibidores de ERK 1/2 em GBM recidivados.

 

Comentários Dr. Daniel Marques:

Estudos de fase 0 são subutilizados em GBM, sendo, portanto, um desafio e ao mesmo tempo uma janela de oportunidades na neuro-oncologia. Esse estudo de fase 0, considerado um “trigger” trial, sugere um potencial benefício da combinação de inibidores de CDK4/6 e inibidores de ERK1/2 numa população de pacientes com poucas opções de tratamento.

 

 

Avaliador científico:

Dr. Daniel F. Marques
Residência em oncologia clínica pelo ICESP
Oncologista clínico da Oncologia D’or, Hospital DF STAR