SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo de fase III KEYNOTE-522 randomizou, em uma proporção de 2:1, pacientes com câncer de mama triplo negativo (CMTN) estágio II ou III para receber terapia neoadjuvante com pembrolizumabe (200 mg por quatro ciclos a cada 3 semanas) ou placebo, combinados a paclitaxel e carboplatina, seguidos por quatro ciclos de doxorrubicina-clofosfamida ou epirrubicina-ciclofosfamida associados a pembrolizumabe ou placebo. Após a cirurgia, os pacientes receberam pembrolizumabe adjuvante ou placebo a cada 3 semanas por até nove ciclos. Os desfechos primários foram resposta patológica completa (RPC) e sobrevida livre de eventos (SLE), definida como o tempo desde a randomização até a data de progressão da doença irressecável, recorrência local ou à distância, ocorrência de um segundo câncer primário, ou morte por qualquer causa.

Em uma apresentação prévia dos dados deste estudo (Schmid P et al. NEJM 2020), a adição de pembrolizumabe à quimioterapia (neo)adjuvante aumentou a taxa de resposta patológica completa (definida como ausência de câncer invasivo na mama e linfonodos).

Nesta publicação, os autores apresentam os dados da quarta análise interina pré-planejada após um período mediano de seguimento de 39,1 meses. Dos 1.174 pacientes randomizados, 784 foram designados para o pembrolizumabe-quimioterapia e 390 para o grupo placebo-quimioterapia. A sobrevida livre de eventos em 36 meses foi estimada em 84,5% (IC 95% 81,7 a 86,9) no grupo pembrolizumabe-quimioterapia, em comparação com 76,8% (IC 95%, 72,2 - 80,7) no grupo placebo-quimioterapia (razão de risco para evento ou morte, 0,63; IC 95%, 0,48 - 0,82; P <0,001). O benefício em SLE favorecendo o grupo pembrolizumabe-quimioterapia foi consistente em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo subgrupos definidos de acordo com a expressão de PD-L1 e envolvimento linfonodal.

Em análise exploratória pré-especificada, não randomizada, realizada de acordo com o desfecho de RPC (sim versus não), a adição de pembrolizumabe demonstrou benefício relativo semelhante em SLE entre os grupos (HR 0,70; IC 95%, 0,52 - 0,95 versus HR 0,73; IC 95%, 0,39 - 1,36, em pacientes com RPC e doença residual, respectivamente), embora o benefício absoluto em SLE tenha sido maior no grupo de pacientes sem RPC (1,9% versus 11,4% em pacientes com RPC e doença residual, respectivamente).

Embora os dados de sobrevida global (SG) ainda sejam imaturos no momento desta análise, a SG em 36 meses foi estimada em 89,7% (IC 95%, 87,3 - 91,7) no grupo de pembrolizumabe e 86,9% (IC 95%, 83,0 - 89,9) no grupo de placebo. A incidência de eventos adversos no momento desta análise foi semelhante à relatada anteriormente.

 

 

Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567. doi: 10.1056/NEJMoa2112651. PMID: 35139274.
Sobrevida livre de eventos com pembrolizumab em câncer de mama triplo-negativo precoce.

 

Comentário do avaliador científico:

Além do aumento da taxa de resposta patológica completa já reportada previamente, a adição de pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante, seguida de manutenção com este agente no período adjuvante, resultou em aumento significativo da sobrevida livre de eventos em comparação com a quimioterapia isolada em pacientes com CMTN não metastático.

Este é o primeiro estudo de fase III a demonstrar um aumento significativo em desfecho a longo prazo com a adição de um bloqueador de correceptores imunes à terapia sistêmica padrão em pacientes com CMTN localizado. Nesta publicação, são apresentados dados clínica e estatisticamente significativos, que merecem consideração como possível novo padrão de tratamento neste contexto, já tendo levado à aprovação desse regime por algumas agências regulatórias.

Contudo, uma série de questões importantes permanecem em aberto, incluindo dúvidas sobre a eficácia deste agente em combinação a outros regimes quimioterápicos (por exemplo, sem adição de platina), e a necessidade de se incluir pembrolizumabe tanto no período neoadjuvante quanto no período adjuvante (em especial em pacientes com RPC).

Outro ponto importante a ser considerado é a necessidade de identificarmos biomarcadores fidedignos para seleção de pacientes candidatos a essa terapia, em especial frente à ausência de valor preditivo da expressão de PD-L1 neste e em outros estudos que avaliaram a inclusão de imunoterapia aos regimes de tratamento para CMTN inicial.

Finalmente, a demonstração do benefício a longo prazo de pembrolizumabe neo(adjuvante) aumenta a complexidade do processo de decisão terapêutica, em especial em algumas sub-populações específicas em que outros agentes também demonstraram atividade, incluindo a capecitabina em pacientes com doença residual e o olaparibe em pacientes com mutações germinativas em BRCA.

 

Avaliador científico:

Dr. Guilherme Nader Marta
Residência em Oncologia clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Clinical research fellow, Institut Jules Bordet, Université Libre de Bruxelles