SBOC REVIEW
Sotorasibe versus docetaxel para câncer de pulmão de células não pequenas previamente tratado com mutação KRASG12C: um estudo randomizado, aberto, de fase 3
Resumo do artigo:
Nas últimas décadas houve vários avanços no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), incluindo terapias-alvo para mutações ativadoras e imunoterapia com inibidores de checkpoint.
No entanto, para pacientes com doença avançada e sem mutações drivers com terapias-alvo aprovadas, quimioterapia baseada em platina e imunoterapia são o tratamento de escolha. Após falha a tais tratamentos, há poucas opções disponíveis e o docetaxel é o esquema terapêutico recomendado, porém com resultados frustros (taxa de resposta global de 12 – 14% e mediana de sobrevida livre de doença de 3-4 meses) e toxicidades consideráveis.
Sabe-se que 25 – 39% dos pacientes com CPCNP não escamoso apresentam mutações ativadoras no gene KRAS, sendo 13 – 16% dessas a mutação de KRAS G12C. Em 2013, foi descoberta um possível alvo no gene KRAS, o que possibilitou o desenvolvimento do sotorasibe, inibidor específico e irreversível do KRAS G12C, cujo benefício foi confirmado pelo estudo fase 2 publicado no NEJM em 2021 (CodeBreaK 100).
O estudo CodeBreaK 200 é um estudo fase 3 que randomizou pacientes portadores de CPCNP avançado e mutação de KRAS G12C com progressão de doença após quimioterapia baseada em platina e inibidores de checkpoint (anti-PD 1 ou PD-L1) comparando sotorasibe com docetaxel. Foram randomizados 345 pacientes em 148 centros de 22 países, sendo 171 (50%) para receber sotorasibe (960 mg/dia) e 174 (50%) docetaxel (75 mg/m² endovenoso a cada 3 semanas). O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) e os desfechos secundários incluíam sobrevida global, taxa de resposta global, entre outros.
O estudo foi positivo para o desfecho primário, com uma redução do risco de progressão de doença de 34% (IC 95% 0,51 – 0,86) com mediana de SLP de 5,6 meses (IC 95% 4,3 – 7,8) para os pacientes que receberam sotorasibe e 4,5 meses (IC 95% 3,0 – 5,7) para os tratados com docetaxel. Aos 12 meses, as taxas de sobrevida livre de progressão foram de 24,8% versus 10,1%, em favor do inibidor de KRAS G12C.
A taxa de resposta objetiva foi significativamente maior com o sotorasibe (28,1% [IC 95% 21,5 – 35,4] vs 13,2% [IC 95% 8,6 – 19,2]), benefício que se mostrou consistente em todos os subgrupos pré-especificados, independente de características demográficas, performance status, número de terapias prévias, níveis de expressão de PD-L1 e envolvimento de sistema nervoso central (SNC). Não houve diferença significativa em sobrevida global (SG) entre os grupos (HR 1,01 [IC 95% 0,77 -1,33]).
Os principais eventos adversos maiores ou igual a grau 3 relacionados ao sotorasibe foram diarreia (12%), aumento de alanina aminotransferase (8%) e aspartato aminotransferase (5%), todos resolvidos após redução de dose e/ou interrupção da droga. Tais eventos apresentaram maiores incidências quando o inibidor de KRAS G12C foi iniciado a menos de 2,6 meses do uso de imunoterapia.
O sotorasibe também mostrou diferença significativa em retardar o tempo para deterioração do status global de saúde (HR 0,68 [IC 95% 0,53 – 0,91]), perda de funcionalidade física (HR 0,69 [IC 95% 0,52 -0,92]) e sintomas relacionados ao câncer, como dispneia (HR 0,63 [IC 95% 0,48 – 0,83]) e tosse (HR 0,55 [IC 95% 0,38 – 0,80]).
Concluindo, esse estudo mostra que sotorasibe aumenta significativamente a SLP e tem um perfil de segurança mais favorável que o docetaxel em CPCNP avançado com mutação de KRAS G12C, submetidos a outros tratamentos anticâncer anteriormente.
Langen AJ, Johnson ML, Mazieres J, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Published online February 07, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00221-0.
Sotorasibe versus docetaxel para câncer de pulmão de células não pequenas previamente tratado com mutação KRASG12C: um estudo randomizado, aberto, de fase 3.
Comentário da avaliadora científica:
O estudo CodeBreaK 100 mostrou eficácia clínica do sotorasibe em pacientes portadores de CPCNP com mutação de KRAS G12C avançado, pós falha a quimioterapia baseada em platina e imunoterapia. O estudo CodeBreaK 200 é o primeiro estudo fase 3 randomizado que compara um inibidor de KRAS G12C com docetaxel nesse cenário.
Interessante ressaltar a ausência de benefício em sobrevida global no CodeBreaK 200, resultado da redução do número de pacientes incluídos no estudo (inicialmente programado alocação de 650 pacientes, porém, diante do benefício do estudo fase 2, houve redução da amostra para aproximadamente 330 e consequente perda de poder estatístico para SG), associado a um crossover do grupo do docetaxel para o sotorasibe de 26%.
Houve também diferença em desfechos observados entre os estudos de fase 2 e fase 3, SLP 6,8 vs 5,6 e taxa de resposta global de 37,1% vs 28,1%, respectivamente, explicado possivelmente pelo aumento do número de centros de pesquisa, diferenças populacionais (CodeBreaK 100 – América do Norte 69%; CodeBreaK 200 – Europa 73%) e prevalência de metástase em SNC (CodeBreaK 200 34% vs 23% CodeBreaK 100), entre outros fatores.
Este estudo consolida a recomendação atual do sotorasibe em CPCNP avançado, no cenário supracitado.
Avaliadora científica:
Dra. Lara Jeanne Cabral
Residência Médica em Oncologia Clínica pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU)
Oncologista Clínica no Grupo Oncoclínicas e Hospital Universitário HC-UFU
