SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A maioria dos pacientes com hepatocarcinoma se apresenta com doença irressecável, com sobrevida mediana de 1 ano a 1 ano e meio recebendo os tratamentos disponíveis. Atualmente os tratamentos disponíveis apresentam considerações importantes de segurança. A associação de atezolizumabe com bevacizumabe está relacionada aos efeitos adversos dos antiangiogênicos com risco baixo de sangramento por varizes gastroesofágicas em pacientes selecionados, mas risco mais elevado quando hipertensão portal. Na presença de contra-indicações a esta associação, o uso de inibidores de tirosina quinase é indicado, no entanto com efeitos adversos incluindo diarreias e fadiga. A associação de durvalumabe com tremelimumabe foi recentemente incorporada à prática clínica após o estudo HIMALAYA. O tislelizumabe é um anticorpo monoclonal anti-PD1 que demonstrou atividade clínica duradoura em pacientes com hepatocarcinoma previamente tratados no estudo de fase II RATIONALE-208.

O estudo RATIONALE-301 é um ensaio clínico, randomizado, fase III, aberto, multicêntrico. A população do estudo incluiu pacientes child-pugh A, com ECOG 0-1, BCLC C ou B não elegíveis para tratamento locorregional. Os pacientes foram randomizados 1:1 para tislelizumabe 200 mg, intravenoso, a cada 3 semanas versus sorafenibe 400 mg, via oral, 2x/dia até toxicidade ou progressão. O desfecho primário foi sobrevida global, e os secundários foram taxa de resposta objetiva, sobrevida livre de progressão, taxa de controle de doença, taxa de benefício clínico. As avaliações de resposta foram avaliadas por comitê independente de revisão. O poder estatístico foi baseado no número de eventos de sobrevida global, com um tamanho de amostra de 674 pacientes, o estudo tinha um poder 93,5% de análise de não inferioridade de sobrevida global e 72% de análise de superioridade.

Entre dezembro de 2017 a outubro de 2019, foram randomizados 674 pacientes com análise de intenção de tratar. O estudo foi positivo na análise de não inferioridade em sobrevida global com HR 0,85 com IC de 0,71 a 1,02. A sobrevida mediana foi de 15,2 meses no grupo do tislelizumabe versus 14,1 meses para o grupo do sorafenibe, no entanto a análise de superioridade foi negativa. As taxas de sobrevida global foram semelhantes com 12 meses, mas numericamente maiores com 24 meses (39,0% versus 31,8%) e 36 meses (29,2% versus 20,3%).

A taxa de resposta foi numericamente maior do grupo do tislelizumabe do que no grupo do sorafenibe – 14,3% versus 5,4%; e as respostas foram mais duradouras no grupo do tislelizumabe, chegando a 36,1 meses versus 11 meses. A taxa de controle de doença foi numericamente maior no braço do sorafenibe do que no braço do tislelizumabe – 50,3% versus 44,2%, mas a taxa de benefício clínico foi similar – 24,4% versus 25,4%. A sobrevida livre de progressão no braço do tislelizumabe foi de 2,1 meses e do braço do sorafenibe foi de 3,4 meses com HR 1,11 e IC 0,92 -1,33. Embora a taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses tenha sido maior no braço do sorafenibe, as taxas de sobrevida livre de progressão em 12, 18 e 24 meses foram semelhantes.

Com relação à segurança, o percentual de pacientes com toxicidade grau 3 ou mais foi semelhante entre os braços. As toxicidades mais comuns no grupo do tislelizumabe foi aumento de transaminases e de bilirrubinas. Já no grupo do sorafenibe, os eventos adversos mais comuns foram síndrome mão-pé, diarreia, fadiga e aumento de TGO.

 

Comentário do avaliador científico:

Quando o estudo RATIONALE-301 foi desenvolvido, o sorafenibe era o tratamento padrão de primeira de linha para hepatocarcinoma irressecável, sendo o braço controle apropriado para esse desenho. Em 2020, foi publicado o estudo IMbrave-150, que demonstrou a superioridade da combinação de atezolizumabe e bevacizumabe em sobrevida global sobre o sorafenibe às custas da toxicidade do uso de antiangiogênicos. Desse modo, atezolizumabe e bevacizumabe se tornou o tratamento padrão de primeira linha, com exceção de pacientes com contra-indicação ao uso de antiangiogênicos. Em dezembro de 2021, o artigo CheckMate 459 comparou o uso de nivolumabe com o sorafenibe em primeira linha, sendo negativo em análise de superioridade. Em análises de subgrupo, os pacientes com hepatocarcinoma de origem viral teriam maior benefício da associação de atezolizumabe com bevacizumabe. Além disso, os pacientes com hepatocarcinoma associado a esteatose hepática teriam maior benefício com o uso de sorafenibe.

Em 2022, foi publicado o artigo HIMALAYA, que avaliou o uso de durvalumabe monoterapia ou durvalumabe com tremelimumabe com sorafenibe. Os resultados desse estudo mostraram superioridade da associação de durvalumabe e tremelimumabe em sobrevida global em relação ao sorafenibe. No entanto, a associação de anti-CTLA4 com anti-PD1 está relacionada com mais eventos adversos imunomediados, chegando a 20,1% os eventos adversos necessitando de corticóides em alta dose para associação versus 9,5% quando durvalumabe isolado. O braço do durvalumabe monoterapia quando comparado com sorafenibe foi positivo em análise de não inferioridade. Tanto no estudo HIMALAYA quanto no estudo RATIONALE-301, o benefício da imunoterapia tanto associação de anti-CTLA4 com anti-PD1 ou anti-PD1 monoterapia se mostrou presente em todos os subgrupos independente da etiologia.

Com essas evidências, o uso de anti PD-1 em monoterapia se torna uma possibilidade de tratamento sendo semelhantes em sobrevida global com sorafenibe e com melhor perfil de toxicidade.

 

Citação: Qin S, Kudo M, Meyer T, Bai Y, Guo Y, Meng Z, Satoh T, Marino D, Assenat E, Li S, Chen Y, Boisserie F, Abdrashitov R, Finn RS, Vogel A, Zhu AX. Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Oct 5:e234003. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.4003.

 

Avaliador científico:

Dra Ana Luiza Mattos da Silva

Residência de Oncologia Clínica no Hospital Moinhos de Vento

Oncologista Clínico – Hospital Moinhos de Vento – POA