SBOC REVIEW

Anticorpos monoclonais dirigidos contra receptores tirosina quinase expressos ou amplificados na superfície celular podem ser conjugados a agentes citotóxicos, o que se denomina anticorpo conjugado ao fármaco (ADC, do inglês antibody-drug conjugates). Através da ligação do anticorpo monoclonal com a célula tumoral, há liberação do agente citotóxico no interior da célula, resultando em altos níveis da medicação no ambiente intracelular, potencializando sua ação e capacidade citotóxica. Esse mecanismo mais eficiente de entrega da medicação permite atingir concentrações intracelulares do quimioterápico escolhido muito maiores do que se o fármaco fosse administrado convencionalmente, não conjugado a um anticorpo de interesse.

Nesse estudo de fase I realizado em centros japoneses, o trastuzumabe deruxtecan, que consiste em um anticorpo monoclonal humanizado contra HER2, com um inibidor da enzima topoisomerase I, foi avaliado em pacientes com neoplasia de mama, gástrica ou gastroesofágica refratários à terapia convencional, independente do status de HER2. Importante ressaltar que em modelos pré-clínicos, o fármaco foi ativo em tumores com alta e baixa expressão de HER2. O estudo recrutou pacientes para receber doses da medicação que variaram entre 0,8 e 8 mg/kg. Dentre os 23 pacientes avaliados, não houve toxicidades limitantes de dose, e as toxicidades de maior relevância, grau 3, foram citopenias, destacando-se anemia, neutropenia e linfopenia. Quanto à atividade do fármaco, com seguimento mediano de 6,7 meses, registrou-se 43% de taxa de resposta, com taxa de controle de doença de 91%. Tais resultados demonstram que o fármaco possui atividade antitumoral robusta, devendo ser avaliado em estudos posteriores de fase 2.

Doi T, Shitara K, Naito Y, Shimomura A, Fujiwara Y, Yonemori K, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017 Oct 13. pii: S1470-2045(17)30604-6.

Comentários: trata-se de importante estudo, pois o fármaco foi ativo até mesmo em pacientes previamente expostos e refratários a T-DM1, e em tumores com baixa expressão de HER2. Além disso, trastuzumabe deruxtecan compara-se favoravelmente a ADCs mais antigos, como o TDM-1, por, em última análise, conseguir oferecer maiores quantidades do agente citotóxico para o ambiente intracelular. Aguardamos resultados da coorte de expansão do estudo, e de estudos de fase 2, os quais estão em andamento.

Dra. Débora de Melo Gagliato, MD

Oncologista clínica, Oncoville e Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba PR, Brasil; ex-fellow Breast Medical Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center (Texas, Estados Unidos)