SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Deficiência de enzimas de reparo (dMMR) ou instabilidade microssatélite tem sido matéria de estudo em diferentes tumores sólidos. Uma frequência mais expressiva ocorre em tumores colorretais, gástricos e endometriais. Nestes, o achado de instabilidade microssatélite apresenta relevância clínica, sendo um marcador prognóstico e terapêutico. Os dados mais atuais demonstram que tumores localizados com deficiência de enzimas de reparo têm menor sensibilidade a tratamentos com quimioterápicos citotóxicos.

Pembrolizumabe tem papel bem estabelecido como tratamento agnóstico de tumores sólidos avançados com instabilidade microssatélite, já com aprovação pela ANVISA para esta indicação desde Agosto/2022. Nos últimos anos vem crescendo o interesse em avaliar o papel da imunoterapia como tratamento neoadjuvante de tumores sólidos localizados, de origem colorretal.

Estudo conduzido no MD Anderson Cancer Center e publicado no JCO em 09/01/23, fase 2, aberto e de único centro avaliou o uso de pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas por 6 meses, seguido de ressecção cirúrgica em tumores localmente avançados, com instabilidade microssatélite. Caso visto benefício clínico ou radiográfico, o paciente poderia ser poupado da cirurgia e o tratamento com pembrolizumabe mantido por mais 1 ano. Os objetivos primários do estudo eram resposta patológica completa e segurança. Objetivos secundários incluíam melhor taxa de resposta e preservação do órgão nos pacientes que declinaram cirurgia.

Foram incluídos 35 pacientes no estudo, sendo 27 (77%) com câncer colorretal e destes 74% em estadio III. Outros sítios tumorais incluídos no estudo em menor proporção foram duodeno e pâncreas. Dentre os pacientes operados, a taxa de resposta patológica completa foi de 67%. No grupo de pacientes com câncer colorretal, a taxa de resposta patológica completa chegou a 79%. Dezoito pacientes seguiram com abordagem não cirúrgica e dez continuaram recebendo pembrolizumabe por mais um ano. Destes dez, nenhum teve progressão de doença no período de estudo.

Nos 33 pacientes com taxa de resposta avaliável, 82% obtiveram resposta radiológica. Durante o período de estudo, 6 pacientes tiveram progressão de doença. Destes, 4 foram submetidos a cirurgia de resgate. O perfil de toxicidade foi semelhante ao reportado em outros estudos com pembrolizumabe. Eventos grau 1-2 ocorreram em 13 (37%) dos pacientes e eventos grau 3 em 2 pacientes (6%). Não foram observados eventos grau 4. Análises exploratórias de correlativos imunológicos presentes no microambiente tumoral foram realizadas. Os achados sugerem que a presença de células granulocíticas CD151 e sua proximidade às células T CD81 pode estar associada à progressão de doença em tumores com dMMR.

Os autores concluem que pembrolizumabe neoadjuvante é um tratamento seguro para pacientes com instabilidade microssatélite, com altas taxas de resposta patológica, radiográfica e endoscópica. Tais achados têm implicações importantes em estratégias de preservação de órgão.

 

 

Ludford K, Ho WJ, Thomas JV, Raghav KPS, Murphy MB, Fleming ND, Lee MS, Smaglo BG, You YN, Tillman MM, Kamiya-Matsuoka C, Thirumurthi S, Messick C, Johnson B, Vilar E, Dasari A, Shin S, Hernandez A, Yuan X, Yang H, Foo WC, Qiao W, Maru D, Kopetz S, Overman MJ. Neoadjuvant Pembrolizumab in Localized Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair Solid Tumors. J Clin Oncol. 2023 Jan 9:JCO2201351. doi: 10.1200/JCO.22.01351. Epub ahead of print. PMID: 36623241.
Uso de pembrolizumabe neoadjuvante no tratamento de tumores localizados com instabilidade microssatélite.

 

Comentário da avaliadora científica:

Este é um importante estudo que sugere altas taxas de resposta patológica completa em tumores sólidos que utilizaram pembrolizumabe na neoadjuvância. Apesar de menor que a taxa estimada pelos investigadores (80%), a taxa observada tem alta significância clínica (67%). Especialmente em tumores colorretais, a taxa de resposta patológica completa pode significar maiores taxas de preservação do órgão. A taxa de resposta radiográfica reportada neste estudo é maior que as taxas reportadas com a mesma droga no cenário metastático. Este dado pode refletir uma maior resposta imunológica a tumores localizados e virgens de tratamento.

Os dados apresentados se somam a outros estudos que avaliaram o uso de imunoterapia no mesmo cenário, como o estudo de fase II publicado por Cercek A em Junho de 2022, que demonstrou 100% de taxa de resposta patológica completa em pacientes que utilizaram dostarlimabe neoadjuvante no tratamento de tumores localizados do reto com dMMR. Na mesma linha, o estudo NICHE-2 com 112 pacientes com câncer de cólon localizado com dMMR, apresentado na ESMO em 2022, mostrou que o uso de nivolumabe e ipilimumabe neoadjuvantes levou a resposta patológica em todos os pacientes, com resposta patológica completa em 67%.

Assim, o presente estudo corrobora com tais resultados apontando para relevante atividade de imunoterapia neoadjuvante em tumores gastrointestinais com dMMR. Ressalta-se, porém, que os dados se baseiam em estudos de fase 2, com amostras pequenas. Portanto, há necessidade de maior robustez nos dados para que a estratégia seja transposta para a prática clínica. Novos dados e seguimento mais prolongado são aguardados para que o papel da imunoterapia no cenário neoadjuvante seja melhor entendido.

 

Avaliadora científica:

Dra. Camilla Rebouças
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto Brasileiro de Controle do Câncer
Oncologista Clínica no Hospital São Camilo e Hospital Geral de Itapecerica da Serra