Diferenças no fenótipo oncológico entre variantes frequentes no CHEK2 e implicações no manejo clínico – analisando CHEK2
Resumo do artigo:
O gene CHEK2 codifica uma proteína quinase (CHK2) que atua como supressor tumoral e desempenha um papel no reparo de danos ao DNA. Com a popularização do acesso aos painéis multigênicos de sequenciamento germinativo e, consequentemente, um aumento na detecção de variantes no CHEK2, uma melhor associação entre as variantes patogênicas (VP) e seus respectivos fenótipos se tornou relevante para a prática clínica.
Neste cenário, a alteração mais bem estudada é a c.1100del, uma VP que leva a perda de função (PDF) da proteína e um risco cumulativo de 37% de desenvolvimento de câncer de mama. Em contraste, variantes missense têm efeitos que variam a depender do domínio da proteína que é afetado. Para ilustrar, as variantes p.I157T, p.S428F e p.T476M estão associadas a um menor risco de câncer de mama comparado com VPs que levam à PDF da proteína CHK2. O estudo tem, portanto, o objetivo de comparar o perfil fenotípico de variantes patogênicas frequentes no gene CHEK2 visando traçar uma melhor correlação entre o genótipo apresentado e fenótipos específicos.
Trata-se de uma coorte retrospectiva realizada em um único laboratório de testes diagnósticos de 2012 a 2019, que incluiu 36.817 pacientes dos quais 3.783 (sendo 92% do sexo feminino) possuíam VPs identificadas no CHEK2 por painéis multigênicos. Foi comparada a prevalência de câncer de mama entre os participantes portadores das 7 VPs mais frequentes com as demais VPs de CHEK2 e com pacientes sem alterações no gene (CHEK2wt).
Como resultado, o estudo mostrou que, de maneira geral, as VPs de CHEK2 estão associadas ao mesmo fenótipo oncológico independentemente do tipo de variante. As exceções foram as variantes p.I157T (OR, 0,66; IC 95% 0,56-0,78; P<0,001), p.S428F (OR, 0,59; IC 95% 0,46-0,76; P<0,001) e p.T476M (OR, 0,74; IC 95% 0,56-0,98; P = 0,04), que estiveram menos associadas ao câncer de mama que as demais VPs, além de também não estarem associadas a outros tumores.
Após a exclusão de p.I157T, p.S428F e p.T476M, os participantes com VPs monoalélicas de CHEK2 tiveram o primeiro diagnóstico de câncer em idade mais precoce (P <0,001) e eram mais propensos a ter tumores de mama (OR, 1,83; 95% CI, 1,66-2,02; P <0,001), tireoide (OR, 1,63; IC 95%, 1,26-2,08; P <0,001) e câncer renal (OR, 2,57; IC 95%, 1,75-3,68; P <0,001) do que a coorte CHEK2wt. Foi visto também uma menor propensão ao desenvolvimento de câncer colorretal entre os portadores de VPs no CHEK2 (OR, 0,62; IC 95%, 0,51-0,76; P <0,001) em comparação com aqueles na coorte do tipo selvagem. Não houve diferenças significativas entre as 7 VPs mais frequentes em CHEK2 e c.1100del, assim como não houve diferença entre variantes missense e de PDF.
Assim, os autores concluem que, excetuando-se as VPs de menor risco (p.I157T, p.S428F e p.T476M), as demais VPs em CHEK2 causam um fenótipo oncológico semelhante, aumentando o risco de desenvolvimento de tumores da mama, tireoide e rim e não estando associadas à acréscimo de risco de desenvolvimento de tumores de colorretais. As VPs de menor risco anteriormente citadas estão associadas a um menor risco de desenvolvimento de câncer de mama quando comparadas às demais VPs em CHEK2 e não estão associadas ao desenvolvimento de outros tumores.
Bychkovsky BL, Agaoglu NB, Horton C, Zhou J, Yussuf A, Hemyari P, Richardson ME, Young C, LaDuca H, McGuinness DL, Scheib R, Garber JE, Rana HQ. Differences in Cancer Phenotypes Among Frequent CHEK2 Variants and Implications for Clinical Care-Checking CHEK2. JAMA Oncol. 2022 Sep 22. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.4071. Epub ahead of print. PMID: 36136322. Diferenças no fenótipo oncológico entre variantes frequentes no CHEK2 e implicações no manejo clínico – analisando CHEK2.
Comentário do avaliador científico:
O estudo reforça que os principais tumores associados às VPs em CHEK2 são os de mama, tireoide e rim, refutando a associação com tumores colorretais sugerida por outros estudos de menor casuística. Foi observado que, excetuando-se as variantes de menor risco (p.I157T, p.S428F e p.T476M), não houve diferença no fenótipo oncológico entre as diversas VPs em CHEK2 (sejam elas missense ou de PDF). Isso tem uma especial relevância clínica, uma vez que essas variantes missense responderam por 41,9% da VPs monoalélicas de CHEK2.
As VPs bialélicas foram associadas a maiores incidências de câncer de mama, bem como a idades de diagnóstico mais precoces (mediana de 40 anos) quando comparadas às VPs monoalélicas (mediana de 47 anos). Quando consideramos o diagnóstico de qualquer neoplasia, a diferença de idade ao diagnóstico entre as VPs mono e bialélicas é ainda maior, acontecendo uma década mais cedo nestas últimas (mediana de 47 vs 37 anos, respectivamente). Esse achado é especialmente relevante para levantar a discussão quanto ao início de rastreio ainda mais precoce para os pacientes portadores de VPs bialélicas.
Assim, o estudo traz valiosos insights que podem auxiliar no aconselhamento dos pacientes portadores de VPs em CHEK2 na prática clínica.
Avaliador científico:
Dr. Rafael FrancoResidência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/HC-FMUSP)Pós-graduado em Oncologia de Precisão pelo Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE)Oncologista assistente e Coordenador Médico da Oncoclínica São Marcos – Natal/RN
